小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物及其盐，制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了式(Ⅰ)所示的小白菊内酯‑苯磺酰基呋咱衍生物及其盐，制备方法及其在制备抗癌药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物及其盐，制备方法和应用
本专利技术涉及药物化合物，具体提供了一种小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物及其盐，并涉及小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物及其盐的制备及其在制备抗癌药物中的用途。
技术介绍
小白菊内酯(parthenolide)是从木兰科观光木属植物观光木、菊科植物野甘菊中提取分离出来的倍半萜烯内酯化合物，作为草药可能有助于癌症，白血病和偏头痛的治疗。其活性基团C环上的α，β-不饱和内酯，能够选择性的杀死白血病细胞，但是其水溶性、血浆稳定性较差，而且活性也较低，有人研究试图通过对其进行结构修饰来进一步提高其活性、水溶性以及血浆稳定性[Q.Zhang,Y.Lu,etl.Y.Chen,Guaianolidesesquiterpenelactones,asourcetodiscoveragentsthatselectivelyinhibitacutemyelogenousleukemiasternandprogenitorcells,J.Med.Chem.,55(2012)8757-8769.]。近几十年，一氧化氮供体是常被人们用以阐明许多过去未能解释的生理现象，迅速成为近年来研究的热点。一氧化氮自由基是一种寿命较短的自由基，半衰期仅数秒钟，因为其分子小且具有亲脂性，所以很容易透过细胞膜[HuertaS,ChilkaS,BonavidaB,Nitricoxidedonors:Novelcancertherapeutics(Review).InternationalJournalofOncology,2008,33(5):909-927.]。一氧化氮在体内由L-精氨酸和氧分子在一氧化氮合酶(NOS)催化下生成。在哺乳动物生理和病理生理反应中发挥着非常重要的作用，如参与维持微血管和大血管的动态平衡、神经信号传导、免疫炎症的调节、肿瘤发生与转移等多种生理病理过程[ThomasDD,RidnourLA,IsenbergJS,etal,Thechemicalbiologyofnitricoxide:Implicationsincellularsignaling.FreeRadicalBiologyandMedicine,2008,45(1):18-31；KiechleFL,MalinskiT,Nitricoxide.Biochemistry,pathophysiology,anddetection.AmericanJournalofClinicalPathology,1993,100(5):567-575.]。体内NO缺乏常与多种疾病的形成密切相关，因此外源性NO对于这些疾病的预防和治疗有着重要意义。所以，NO供体药物成为了热门的新型药物研究对象，苯磺酰基呋咱是一种常见的NO供体单元。本专利技术提供了此类小白菊内酯-苯磺酰呋咱衍生物或其盐的制备，以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗癌症的药物组合物，以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用。
技术实现思路
本专利技术提供了式(Ⅰ)所示的小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物及其盐，并涉及如式(Ⅰ)所示的小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物及其盐在制备抗癌药物中的应用。如式(Ⅰ)所示的小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物，式(Ⅰ)中X为氧原子或氮原子；并且R1为如下结构之一：式(Ⅰ)中，R5可以存在也可以不存在，当R5不存在时，R3、R4共同构成单键；或当R3和R5为氢时，R4为-NR6R7；其中R6和R7可以相同或不同，分别为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R6、R7和N原子形成环状结构。本专利技术的另一优选方案是，在上述方案的基础上，R6、R7和N原子形成环状结构为3–9元环，环状结构上可以被一个或多个取代基取代，取代基包括氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基。本专利技术的另一优选方案是，在上述方案的基础上，所述小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物与无机酸或有机酸形成的在药学上可接受的盐。本专利技术的另一优选方案是，在上述方案的基础上，所述无机酸为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸或亚硫酸。本专利技术的另一优选方案是，在上述方案的基础上，所述有机酸为柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸或取代苯甲酸。本专利技术的另一优选方案是，在上述方案的基础上，包括所述小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物与R8Z形成的季铵盐，Z为氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基；R8为烃基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基。本专利技术的另一优选方案是，在上述方案的基础上，还提供如式(Ⅱ)–(Ⅷ)任意一项化学式所示的小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物，(Ⅷ)中R4为-NR6R7；其中R6和R7可以相同或不同，分别为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R6、R7和N原子形成环状结构，环优选为3–9元环，环状结构上可以被一个或多个取代基取代，包括氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基；及式(Ⅱ)–(Ⅷ)所示化合物与无机酸或有机酸形成的在药学上可接受的盐，包括与R8Z形成的季铵盐，Z为氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基；R8为烃基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基；无机酸或有机酸为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸、柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸或取代苯甲酸。本专利技术还提供所述小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物或其盐在制备抗癌药物或制备辅助抗癌药物中的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子宫颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(Ⅰ)所示的小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物，/n

【技术特征摘要】
1.一种如式(Ⅰ)所示的小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物，



式(Ⅰ)中X为氧原子或氮原子；
并且R1为如下结构之一：



其中Y所代表的基团，是择一关系；
R2为如下结构之一：



R5可以存在也可以不存在，当R5不存在时，R3、R4共同构成单键；或当R3和R5为氢时，R4为-NR6R7；其中R6和R7可以相同或不同，分别为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R6、R7和N原子形成环状结构。


2.根据权利要求1所述的小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物，其特征是，通式如下式(Ⅱ)至(Ⅷ)中的任意一种化合物：



R1:
R2:


3.根据权利要求1或2所述小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物，其特征是，R6、R7和N原子形成环状结构为3–9元环，环状结构上可以被一个或多个取代基取代，取代基包括氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基。


4.一种权利要求1或2所述小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物的盐，其特征是，权利要求1所述小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物与无机酸或有机酸形成的在药学上可接受的盐。


5.根据权利要求4所述小白菊内酯-苯磺酰基呋咱衍生物的盐，其特征是，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈悦，张泉，丁亚辉，戈伟智，李胜祖，
申请(专利权)人：天津尚德药缘科技股份有限公司，南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12