大根香叶衍生物及其药物组合物和其在医药中的用途制造技术

本发明专利技术涉及大根香叶衍生物及其药物组合物和其在医药中的用途。具体而言，本发明专利技术涉及一类大根香叶类化合物，其制备方法，及以该类化合物为活性成分的药物组合物在制备VEGF(血管内皮生长因子)诱导的人脐带内分泌(HUVEC)增殖选择性抑制剂中和视网膜病变等抗血管生成相关疾病的低毒性药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
大根香叶衍生物及其药物组合物和其在医药中的用途
本专利技术属于药物化合物和药物
具体而言，涉及一类大根香叶类化合物，其制备方法以及该类化合物和其药物组合物在制备VEGF(血管内皮生长因子)诱导的人脐带内皮细胞分泌(HUVEC)增殖选择性抑制剂中和视网膜病变等抗血管生成相关疾病的低毒性药物中的应用。
技术介绍
视网膜病变(retinopathy)分类较多，比较复杂，常见的有视网膜脱离、黄斑病变、眼外伤、糖尿病性视网膜病变、眼内炎、球内异物、先天性眼病，如新生儿视网膜病变(ROP)、眼内寄生虫，以最常见的视网膜脱离为例。糖尿病视网膜病变是糖尿病最为常见和严重的微血管并发症之一，过去人们曾用一般血管扩张药、维生素等药物进行支持疗法，但效果不确切。目前已成为四大致盲眼病之一，且情况还在进一步恶化之中。因此，严峻的形势赋予了医药工作者责无旁贷的使命--寻找新型高效低副作用低毒性的抗血管生成剂，尤其是能够选择性治疗肥胖和糖尿病性视网膜病的新制剂。VEGF诱导内皮细胞分泌参与调节一些与炎症相关的生理过程，与多种癌症发生和恶性化有关，如炎症反应，以及肿瘤细胞增殖、侵染、转移、新生血管增殖等，是恶性肿瘤治疗的重要靶点。目前发现的VEGF受体有5种：VEGFR1(Flt1)，VEGFR2(KDR/Klk1)，VEGFR3(Flt4)，NP1和NP2。Flt1，KDR，Flt4均是受体酪氨酸蛋白激酶(receptortyrcsinekinase，PTK)。VEGFR2是最普遍表达的一种VEGF介导的血管生成途径的调节被认为是与血管生成过度活跃相关的疾病的药物发现计划中的重要目标。几种VEGF信号通路抑制剂在市场上用于治疗癌症或在临床试验。除了用作抗癌药物之外，已经提出VEGF途径抑制剂作为肥胖和糖尿病性视网膜病的潜在治疗剂。靶向VEGF途径的新型抗血管生成剂，特别是用于治疗糖尿病性视网膜病变，需要长期用药。要求治疗剂有最小的细胞毒性或无细胞毒性，以避免对正常细胞的副作用。作用在VEGF诱导内皮细胞分泌机制通路上的主要抑制剂有两种类型：抗体类和小分子类。单克隆抗体类：研究显示批准用于治疗转移性结肠癌患者的药物贝伐单抗(Bevacizumab，一种单克隆抗VEGF-A抗体)可以缩小肿瘤大小，并且还可以增加催乳素水平。被用于结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤的临床试验。氮杂环小分子类：N-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-(M475271)是新的苯胺基喹唑啉衍生物，其显示出抑制体内肿瘤生长。虽然M475271是在临床抗肿瘤实验研究中被发现具有针对细胞迁移作用的分子，但它是作为酪氨酸激酶抑制剂开发的。是非特异性或非选择性的抑制剂，影响多个免疫靶点，毒性大，其临床应用价值受到极大的限制。因此，研究开发新一代具有高度VEGF诱导内皮细胞分泌通路专一性的抑制剂具有重要的现实意义。大根香叶内酯主要存在于菊科蒿属的[10+5]环型倍半萜，且在活性方面主要是心血管和肿瘤领域。目前，尚未有其治疗糖尿病药物中的应用的报道。我们制备了新的大根香叶内酯衍生物，具有新的抗血管生成特性而没有明显的细胞毒性。是一类具有增强的抗血管生成活性和最小细胞毒性的新化合物。该结构有效地抑制了糖尿病性视网膜病变中的透明血管形成。研究发现表明该化合物作为抗血管生成的发展的先导结构的潜力，具有新功能的药物和作为阐明与血管生成相关的新生物学机制的探针。
技术实现思路
根据本申请的一个方面，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1独立地选自氢、苯基、任选取代的苯基衍生物、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6炔基；R2独立地选自氢、苯基、任选取代的苯基衍生物、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6炔基。在本申请的一个实施方案中，其中所述R1为氢、C1-C6酰基。在本申请的一个实施方案中，其中所述R2为氢、C1-C6烷基。根据本申请的另一个方面，提供了具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：在本申请的一个实施方案中，其中所述R3为氢、C1-C6酰基。在本申请的一个实施方案中，其中所述R4为氢、羟基。根据本申请的另一个方面，提供了药物组合物，其包含本申请具有活性的化合物或其药学上可接受的盐及其组合以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。上述药物组合物可制成一定的剂型，给药途径优选经口服给药、肠胃外给药(包括皮下、肌肉内和静脉内)、直肠给药等。例如，适合经口给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、糖浆剂或混悬剂；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的注射用溶液或乳液；适合直肠给药的剂型包括使用亲水性或疏水性载体的栓剂。根据需要，上述剂型还可制成适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放的剂型。所述药物组合物包含的药学上可接受的载体，例如固态载体包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮等；崩解剂，例如淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。所述药学上可接受的载体还包括液态载体，具体包括但不限于：水性溶剂、醇类溶剂或油类例如无菌水、生理盐水溶液、葡萄糖溶液、甘露糖醇溶液、植物油、鱼肝油、乙醇、丙醇、甘油等，此外还可以使用聚乙二醇、聚丙二醇等载体。可供选择的的其他药学上可接受的载体包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂、渗透剂、缓冲剂等。每一种载体必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于患者无害。所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。在制备药物组合物时，本专利技术的大根香叶内脂和/或内酰胺衍生物溶剂化物或其晶体或其晶型作为药物活性成分与一种或多种药学上可接受的载体，任选的一种或多种的其他活性成分相混合。例如，固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备，液体制剂可以通过混合、溶解等工艺来制备。特别提及的是片剂或胶囊，片剂或胶囊可以通过将药物活性成分与一种或多种前述的药学上可接受的载体混合，随后将所得的混合物在常规制片机中压制来制备片剂或装入胶囊壳中制成胶囊。所述载体的实例包括：无水磷酸氢钙、PVP、PVP-VA共聚物、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、甘露醇、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：



其中
R1独立地选自氢、苯基、任选取代的苯基衍生物、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6炔基；
R2独立地选自氢、苯基、任选取代的苯基衍生物、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6炔基。


2.如权利要求1所述的化合物，其中所述R1为氢、C1-C6酰基。


3.如权利要求1所述的化合物，其中所述R2为氢、C1-C6烷基。


4.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：



其中，
R3独立地选自氢、苯基、任选取代的苯基衍生物、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6炔基；
R4独立地选自氢、羟基、苯基、任选取代的苯基衍生物、任选取代的C1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：王恒山，朱彦葵，王采奕，梁东，贾强，
申请(专利权)人：普济生物科技台州有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33