一种阿哌沙班的合成方法技术

本发明专利技术提供一种阿哌沙班的合成方法，还提供其中间体的制备方法。该方法以关键中间体IX为原料，先后经氧化、消除、加成、还原和氨解，得到阿哌沙班(式I)。本发明专利技术的合成路线设计合理，反应条件温和，操作简单，收率高，工艺经济性好，易于工业化规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种阿哌沙班及其中间体的合成方法。

技术介绍

1、阿哌沙班是一种直接的、选择性的、xa因子抑制剂。其化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1h吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，具有式i的结构：

2、

3、阿哌沙班作为一种高选择性的直接xa因子抑制剂，临床上主要治疗深静脉血栓、肺血栓以及可用于降低非瓣膜性房颤发生脑卒中和全身性栓塞的风险，并且是房颤以及治疗癌症相关的静脉血栓栓塞的首选药物。2011年5月20日在欧盟获批上市，2018年超越同靶点首个药物利伐沙班，2020年其销售额夺得小分子化药桂冠。

4、专利cn 101967145b中报道了一条合成i的路线，如下所示：

5、

6、该路线多次使用nah，对操作条件要求高，有潜在的安全危险；多次使用了5-氯戊酰氯，由于酰氯反应活性高，反应杂质多，因此会造成合成化合物4时产生的二吗啉取代的副产物多。整体路线收率低，纯化难度大，不适合产业化。

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【技术保护点】

1.一种阿哌沙班的合成方法，包括：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的氧化剂选自亚氯酸钠，催化剂选自二氧化碳。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的碱选自碳酸盐，如Na2CO3、K2CO3或Li2CO3，优选为Li2CO3；催化剂选自LiBr、LiCl。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)的碱选自有机碱如甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺或三丙胺，无机碱选自Na2CO3、K2CO3、KHCO3或NaHCO3；优选为有机碱如甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺或三丙胺；更优...

【技术特征摘要】

1.一种阿哌沙班的合成方法，包括：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的氧化剂选自亚氯酸钠，催化剂选自二氧化碳。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)的碱选自碳酸盐，如na2co3、k2co3或li2co3，优选为li2co3；催化剂选自libr、licl。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)的碱选自有机碱如甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺或三丙胺，无机碱选自na2co3、k2co3、khco3或nahco3；优选为有机碱如甲醇钠、乙醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺或三丙胺；...

【专利技术属性】
技术研发人员：褚长虎，董文文，马天华，贾强，杨金金，
申请(专利权)人：普济生物科技台州有限公司，
类型：发明
国别省市：