【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，涉及一种含噻吩并环类衍生物及其可药用的盐，其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为促性腺释放激素(gnrh)受体拮抗剂的用途。
技术介绍
1、促性腺激素释放激素(gonadoliberin；gonadotropin releasing hormone；gnrh)也称黄体生成素释放激素(lhrh)，是由下丘脑神经内分泌细胞合成的十肽激素(pglu-his-trp-ser-tyr-gly-leu-arg-pro-gly-nh2)，是内分泌生殖系统中的中枢调节因素。其通过下丘脑垂体门脉循环系统将其输送到垂体，与垂体前叶的gnrh受体细胞结合，促性腺激素如黄体生成素(luteinizing hormone，lh)和卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone，fsh)的分泌和释放，调节卵巢和黄体的正常发育，在下丘脑-垂体-性腺轴发挥重要作用。gnrh受体通过与能够激活磷脂酰肌醇钙第二信使体系的g蛋白偶联发挥其调节作用，而lh则调节性类固醇的产生，fsh调节男性精子发生及女性卵泡的发育。
2、lh和fsh被释放到循环中，并与卵巢或睾丸的特异性细胞上受体相结合，刺激类固醇的生成。性类固醇存在情况下，疾病例如子宫内膜异位症、子宫肌瘤和前列腺癌等病情加重，需给予长效肽类的gnrh受体激动剂和拈抗剂进行治疗控制。
3、肽类gnrh受体拈抗剂包括gnrh衍生的线性肽(us 5,171,835)，环状六肽衍生物(us 2002/0065309)，双环肽衍生物(journal
4、目前公开的一系列的小分子gnrh受体拈抗剂专利包括wo2006096785、wo2010026993、wo2011076687、wo2012175514等。
5、尽管大量有意义的研究已在该领域进行，目前仍需要继续研究开发更加有效的小分子gnrh受体拈抗剂，本专利技术提供了一种新型结构的gnrh受体拈抗剂，并发现具有此类结构的化合物具有良好的活性，能够有效治疗内分泌生殖系统疾病。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种一种通式(i)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
2、
3、其中：
4、x1和x2各自独立地选自卤素或c1-3卤代烷基；优选氟、氯或三氟甲基；
5、n选自1、2或3。
6、在本专利技术优选的实施方案中，所述化合物选自：
7、
8、本专利技术还提供一种制备通式(i)所示化合物及其可药用盐的方法，包括：
9、
10、通式(ii)所示化合物在缩合剂存在下，在溶剂中发生分子内酰胺化反应，得到通式(i)所示化合物；
11、x1和x2各自独立地选自卤素或c1-3卤代烷基；优选氟、氯或三氟甲基；
12、n选自1、2或3；
13、所述缩合剂选自碳二亚胺类缩合剂；优选dcc、dic或edci。
14、在本专利技术优选的实施方案中，上述制备方法的缩合剂选自dcc或edci。
15、在本专利技术进一步优选的实施发难中，上述制备方法的溶剂选自dmf或dma。
16、在本专利技术进一步优选的实施发难中，上述制备方法的缩合剂与通式(ii)化合物的摩尔比为1：1～3：1。
17、在本专利技术进一步优选的实施发难中，上述制备方法的反应的温度为40～100℃；优选60～80℃。
18、本专利技术还提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的上述化合物及其可药用的盐，以及一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
19、本专利技术还涉及上述化合物及其可药用的盐或上述的药物组合物在制备gnrh受体拮抗剂的药物中的用途。
20、专利技术详述
21、除非有相反陈述。否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
22、“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基，最优选含有1至3个碳原子的烷基，最佳为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基。
23、“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。
24、“卤素”指氟、氯、溴或碘。
25、“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
26、“dcc”指二环己基碳二亚胺；
27、“dic”指二异丙基碳二亚胺；
28、“edci”指1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺；
29、“dmf”指n,n-二甲基甲酰胺；
30、“dma”指n,n-二甲基乙酰胺；
31、“dmap”指4-二甲氨基吡啶。
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1.一种通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
3.一种制备权利要求1所示通式(I)所示化合物及其可药用盐的方法，包括：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自DCC或EDCI。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自DMF或DMA。
6.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂与通式(II)化合物的摩尔比为1：1～3：1。
7.根据权利要求3-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为40～100℃；优选60～80℃。
8.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1或2所述的化合物及其可药用的盐，以及一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
9.根据权利要求1或2所述的化合物及其可药用的盐或根据权利要求8所述的药物组合物在制备GnRH受体拮抗剂的药物中的用途。
【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(i)所示化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
3.一种制备权利要求1所示通式(i)所示化合物及其可药用盐的方法，包括：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自dcc或edci。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自dmf或dma。
6.根据权利要求3-5任一项所述的制备...
【专利技术属性】
技术研发人员：田松川，李文华，
申请(专利权)人：上海汇伦医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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