【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体的，本专利技术涉及一种氮杂多环类降解剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、白细胞介素1受体激酶4(irak4)是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，属于类酪氨酸激酶(tlk)家族成员，是白介素-1、18、33受体和toll样受体参与的先天性免疫应答中的关键节点。细胞外信号分子与白介素受体或toll样受体结合后，募集形成myd88:irak4:irakl/2多蛋白复合体，导致irak1/2磷酸化，介导一系列下游信号传导，从而激活p38、jnk和nf-kb信号通路，最终导致前炎症细胞因子的表达。临床病理学研究表明，具有irak4突变的个体对慢性肺病、炎症性肠病有防护作用。irak4缺陷本身无致死性，个体能够存活至成年，且随年龄増长受感染风险降低。因此，irak4成为了一类重要治疗靶点，吸引了广泛的研发兴趣。
2、蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeria,protac)是一种不同于传统小分子抑制剂的技术，传统小分子抑制剂通常需要作用于靶蛋白的活性位点才能抑制其活性，而protac为一种异质双功能分子，其一端为可识别靶蛋白的小分子抑制剂，通过连接链，另一端为可识别e3泛素连接酶的e3泛素连接酶配体，这种双功能分子在体内识别靶蛋白和e3泛素连接酶，将靶蛋白和e3泛素连接酶拉近，形成三元复合物，将靶蛋白泛素化后，在体内通过泛素一蛋白酶体途径将靶蛋白降解。相较于传统小分子抑制剂，一方面protac只需要将靶蛋白与e3泛素连接酶拉近，使底物降解，这种作用模式使得这种技
3、因此，有必要开发新型的irak4抑制剂和e3泛素连接酶的protac药物，用于治疗irak4相关的疾病。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中通式(i)所示的化合物结构如下：
2、
3、其中：
4、环a选自亚杂芳基；
5、环b选自芳基或杂芳基；
6、环c选自亚杂环基或亚杂芳基；
7、m1选自n或cr1；
8、m2选自n、c或cr2；
9、m3选自n或cr3；
10、------表示键或不存在；
11、ra、rb、rc、rd和re各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、氧代基、-p(＝o)r4r5、烷基、烷氧基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或杂环基，所述的烷基、烷氧基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基和杂环基，任选进一步被氘、卤素、氰基、羟基、-nr6r7、氧代基、烷基、烷氧基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
12、或者，任意两个rb链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
13、或者，re与环c上的碳原子或氮原子链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
14、或者，r2与环c上的碳原子或氮原子链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
15、或者，任意两个rd链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
16、r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、氨基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或杂环基；
17、l1、l3和l4各自独立的选自键、-nh-、-s-、-o-、-ch2-、ch2ch2-、-c(o)nh-、-nhc(o)-或-c(o)-；
18、l2选自-(ch2)j-，所述-(ch2)j-中的1个、2个或3个亚甲基任选地被-nh-、-nch3-、-nch2ch3-、-o-、-c(ch3)2-、-chf-、-chcf3-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)nh-、-c(o)nch3-、-nhc(o)-、-nch3c(o)-、亚环烷基、亚杂环基、亚杂芳基的基团替代，且所述替代基团任选地被1个或多个选自卤素、氧代基、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基或杂环基的取代基所取代；
19、或者，l2与ra链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
20、x、y、z、p和q各自独立的选自0、1、2、3或4；
21、n1和n2各自独立的选自0、1、2或3；且
22、j选自2、3、4、5或6。
23、在本专利技术优选的实施方式中，上文所述环c选自亚吡啶酮基、亚嘧啶酮基、亚哒嗪酮基、亚吡啶基或亚吡啶氧化物基；优选的，选自
24、在本专利技术优选的实施方式中，上文所述环b选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吡唑并嘧啶基、吡啶酮基或哒嗪酮基；优选的，所述选自
25、其中：rb1和rb2各自独立的选自氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟基烷基、c3-4环烷基或3-4元杂环基，所述氨基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟基烷基、c3-4环烷基和3-4元杂环基，任选可以进一步被取代。
26、在本专利技术优选的实施方式中，上文所述rb1和rb2各自独立的选自氢、氘、氟、氯、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟乙基、羟基甲基、环丙基、环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丙基或氧杂环丁基。
27、在本专利技术优选的实施方式中，上文所述环a选自亚苯并吡唑基、亚吡啶并咪唑基、亚吡啶并三唑基、亚苯并咪唑基或亚吡啶并吡唑基；优选的，所述选自
28、
29、在本专利技术优选的实施方式中，上文所述l2选自-(ch2)j-，所述-(ch2)j-中的1个、2个或3个亚甲基任选地被-nh-、-nch3-、-nch2ch3-、-o-、-c(ch3)2-、-chf-、-chcf3-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)nh-、-c(o)nch3-、-n本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，环C
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吡唑并嘧啶基、吡啶酮基或哒嗪酮基；优选的，所述选自
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A选自亚苯并吡唑基、亚吡啶并咪唑基、亚吡啶并三唑基、亚苯并咪唑基或亚吡啶并吡唑基；优选的，所述选自
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述L2选自-(CH2)j-，所述-(CH2)j-中的1个、2个或3个亚甲基任选地被-NH-、-NCH3-、-NCH2CH3-、-O-、-C(CH3)2-、-CHF-、-CHCF3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)-、-NCH3C(O)-、亚
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、氧代基、-P(＝O)R4R5、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，任选进一步被氘、卤素、氰基、羟基、-NR6R7、氧代基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C3-4环烷基或3-4元杂环基；优选的，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丙基、羟基甲基或二氟甲基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下化合物：
9.一种药物组合物，包括权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗或预防IRAK4介导的疾病的药物中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述疾病选自自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症、病毒性疾病、神经退化性疾病、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关疾病、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况或心血管疾病。
...【技术特征摘要】
1.一种化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自通式(i)所示的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，环c
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环b选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吡唑并嘧啶基、吡啶酮基或哒嗪酮基；优选的，所述选自
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，环a选自亚苯并吡唑基、亚吡啶并咪唑基、亚吡啶并三唑基、亚苯并咪唑基或亚吡啶并吡唑基；优选的，所述选自
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述l2选自-(ch2)j-，所述-(ch2)j-中的1个、2个或3个亚甲基任选地被-nh-、-nch3-、-nch2ch3-、-o-、-c(ch3)2-、-chf-、-chcf3-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)nh-、-c(o)nch3-、-nhc(o)-、-nch3c(o)-、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚氧杂环丙基、亚氧杂环丁基、亚氧杂环戊基、亚氧杂环己基、亚氮杂环丙基、亚氮杂环丁基、亚氮杂环戊基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚高吗啉基的基团替代，且所述替代基团任选地被1个或多个选自卤素、氧代基、羟基、氰基、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、c1-3卤代烷氧基、c3-6环烷基或3-6元杂环基的取代基所取代；
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述ra、rb、rc、rd和re各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、氧代基、-p(＝o)r4r5、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1...
【专利技术属性】
技术研发人员：汪信锋，苟俊，杜书奇，陈磊，秦继红，
申请(专利权)人：上海汇伦医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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