【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及一种蛋白降解剂及其制备方法和其在药学上的应用。
技术介绍
1、parp全称为poly-adp-ribose polymerase，即多聚adp核糖聚合酶，参与了包括dna修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程；该蛋白家族由18个成员组成，包括parp1、parp2等。parp抑制剂通过与parp1或parp2催化位点的结合，导致parp蛋白无法从dna损伤点脱落。被束缚在dna上的parp在dna复制时会使dna复制停滞，进一步导致ber受制。此时，细胞会激发同源重组修复，brca1、brca2和其他称为“类brca”的蛋白在同源重复修复中起到重要作用。因此在brca突变的癌细胞中，同源重组修复则无法进行。再加上parp的功能受到了抑制，使癌细胞只能进行容易出错的dna双链修复方式，导致癌细胞死亡。
2、parp抑制剂是目前治疗癌症的一种有效手段，是抗肿瘤药物研发的热点和重点。随着parp抑制剂研究的不断深入，在临床上也发现了一些不利于parp抑制剂应用的问题有待进一步探讨和厘清。首先是药物长期使用的安全性问题。目前上市的4种papr抑制剂中除了talazoparib外，其余3种每天都需要摄入药物300-600mg。parp抑制剂半衰期较短，需频繁给药。在治疗过程中长期大量的摄入parp抑制剂不仅对肿瘤细胞有杀伤作用，对于正常细胞也具有一定的杀伤作用。虽然parp抑制剂表现出了一定的肿瘤组织选择性，但长期大量药物作用这种选择性还能不能保持有待进一步观察。在联合应用时，保证治疗效果的同
3、通过降解靶点致病蛋白来治疗疾病是目前药物研发领域的一种新模式，其中蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,protac)技术是目前用于肿瘤靶向治疗的一项代表性的技术。prtoac是一个双功能的分子，由3部分组成，包括与靶蛋白结合的配体，与e3泛素蛋白连接酶结合的配体，以及连接它们的linker。通过招募靶蛋白和e3泛素蛋白连接酶是靶蛋白多聚泛素化，进而被细胞内的泛素蛋白酶系统降解。相比于传统的小分子抑制剂，protac化合物有其独特的优势。利用protac技术，我们已经开发了很多在体内外高效降解致病蛋白的protac化合物。目前也已经有protac化合物进入临床研究。本专利技术利用protac技术设计parp降解剂，以期在克服小分子parp抑制剂缺陷的同时，为parp依赖的肿瘤靶向治疗提供一种新的方法。
技术实现思路
1、针对现有技术中的上述不足，本专利技术提供一种蛋白降解剂及其在抗肿瘤药物中的应用，提供了一种不仅能够有效抑制肿瘤细胞增殖活性，还能降解parp1蛋白的化合物。
2、为实现上述目的，本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：
3、本专利技术提供一种通式(i)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
4、
5、其中：
6、选自：环a选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
7、环b选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
8、l1选自-l11-l12-l13-l14-l15-l16-l17-l18-l19-；
9、l11、l12、l13、l14、l15、l16、l17、l18和l19各自独立的选自键、-(ch2)n1-、-nh-、-o-、-s-、-c(o)nh-、-c(o)-、-ch2-nh-、-ch2-n(ch3)-、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基或亚杂芳基；所述的-(ch2)n1-、-nh-、-c(o)nh-、-ch2-nh-、-ch2-n(ch3)-、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基，任选进一步被选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个取代基所取代；l2选自键、亚烷基、-o-、-nh-、-c(o)-、-ch2-nh-或-s-；
10、ra各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
11、rb各组独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
12、rc各组独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
13、rd各组独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
14、u为vhl或crbn e3泛素连接酶配体，选自vhl或其衍生物、泊马度胺或其衍生物、来那度胺或其衍生物、或，沙利度胺或其衍生物；
15、m选自0、1、2或3；
16、x、y、z和o各自独立的选自0～5的整数；且
17、n1选自0～20的整数。
18、在本专利技术优选的方案中，上述环b选自c5-7环烷基、5-7元单杂环基、7-10元双杂环基；优选环已基、
19、在本专利技术优选的方案中，上述u选自
20、
21、其中：
22、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20 r21 r22r23和r24各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c3-8环烷基或3-8元杂环基；且
23、p1～p24各自独立的选自0、1、2、3或4。
24、在本专利技术进一步优选的方案中，上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐如通式(ii)所示：
25、
26、其中：
27、环a选自芳基、5-8元单杂芳基、8-14元双杂芳基；
28、优选苯基、
29、l1选自-l11-l12-l13-l14-l15-l16-l17-l18-l19-；
30、l11、l12、l13、l14、l15、l16、l17、l18和本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，环B选自C5-7环烷基、5-7元单杂环基、7-10元双杂环基；优选环已基、
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述U选自U选自
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(II)所示：
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(III)或通式(III-A)所示：
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述L1选自-(CH2)m1-C(O)NRa1(CH2)2NRa2-、-C(O)-(CH2)m2C(O)N Ra1(CH2)2NRa2-、-(CH2)m7-C(O)NH-(CH2)2-O-、-O-(CH2)m8C(O)NRa1(CH2)m9NRa2-、所述的-(C
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
8.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-7中任一项所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
9.一种根据权利要求1-7中任一项所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求8所述的药用组合物在制备PARP相关疾病药物中的应用。
10.一种根据权利要求1-7中任一项所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求8所述的药用组合物在制备用于治疗或预防肿瘤相关疾病的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，环b选自c5-7环烷基、5-7元单杂环基、7-10元双杂环基；优选环已基、
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述u选自u选自
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(ii)所示：
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(iii)或通式(iii-a)所示：
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述l1选自-(ch2)m1-c(o)nra1(ch2)2nra2-、-c(o)-(ch2)m2c(o)n ra1(ch2)2nra2-、-(ch2)m7-c(o)nh-(ch2)2-o-、-o-(ch2)m8c(o)nra1(ch2)m9nra...
【专利技术属性】
技术研发人员：汪信锋，杜书奇，段书冬，秦继红，
申请(专利权)人：上海汇伦医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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