【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于编码化合物库，具体涉及一种dna编码化合物库构建on-dna2,4-咪唑烷二酮类化合物的方法。
技术介绍
1、药物的开发研究是一个漫长的过程，建立数量庞大的化合物库是推进其发展的必经之路，但化合物结构的识别目前仍制约着该方法的发展。为了解决这个难题，美国scripps研究所的的sydney brenner(2002年诺贝尔生理与医学奖获得者)和richardlerner(时任scripps研究所所长)提出了dna编码化合物库的概念(proc.natl.acad.sci.u.s.a.1992,89,5381)，该技术利用dna的相对稳定性、可测性及特异性，使每一段特异的dna片段所连接的化合物，在新药筛选中可快速准确地确定有活性的化学结构。
2、dna编码化合物库通过组合化学快速产生巨型化合物库，并且能高通量地筛选出先导化合物，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。构建dna编码化合物库的挑战之一就是需要在dna上高收率地合成具有化学多样性的小分子。由于dna需要在一定的条件下(溶剂、ph、温度、离子浓度)才能维持稳定，同时应用于dna编码化合物库构建的on-dna反应还需要有较高的产率。因此dna上进行的化学反应(简称on-dna反应)的试剂种类、反应种类、反应条件直接影响到dna编码化合物库的丰富度和可选择性。从而开发能够与dna兼容的化学反应也成为目前dna编码化合物库技术的长期探索和研究方向，也直接影响了dna编码化合物库的应用及商业价值。目前，已经成功运用于dna编码化合物库构建的反应包
3、2,4-咪唑烷二酮是大多数镇痛药物的中间体结构(j.med.chem.2011,54,7350-7362)，也是治疗其他疾病药物的一个重要中间体结构(bioorganic&medicinal chemistry27(2019)2220-2227)。由此可见，合成2,4-咪唑烷二酮类化合物是大多数新药的重要步骤。因此希望开发一种新的适用于大批量多孔板操作的on-dna 2,4-咪唑烷二酮的合成方法，以增加dna编码化合物库的多样性，进一步提升dna编码化合物库技术的应用价值。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种dna编码化合物库构建2,4-咪唑烷二酮类化合物的方法，所述方法以on-dna的2-氨基-n-乙酰胺类化合物、对硝基苯基氯甲酸酯为原料，在碱的作用下反应，得到2,4-咪唑烷二酮类化合物；其中，所述on-dna的2-氨基-n-乙酰胺类化合物结构式为
2、其中，r1选自分子量1000以下与dna直接相连的基团；r2选自分子量1000以下与酰胺氮原子直接相连的基团；
3、所述dna的长度为10～200bp。
4、结构式中dna包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与r1相连。一个化学键时，是指结构式中的dna与r1直接相连；多个化学键时，指结构式中的dna与r1之间间隔多个化学键相连，比如，dna与r1之间通过一个亚甲基(-ch2-)相连dna的氨基，即通过两个化学键连接；或dna与r1之间通过一个羰基(-co-)连接dna的氨基，也是通过两个化学键连接；或dna与r1通过一个亚甲基羰基(-ch2co-)连接dna的氨基，也是通过三个连续的化学键连接。优选的，dna与r1之间通过一个羰基(-co-)连接dna的氨基。
5、进一步地，所述r1选自-c1～6亚烷基-。
6、更进一步地，所述r1选自
7、进一步地，所述r2选自-c1～6烷基、-c0～4亚烷基-ora、c0～4亚烷基-s(o)2nrarb、-c0～4亚烷基-(3～10元碳环)、-c0～4亚烷基-(3～10元杂环)、-c0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元杂芳环)；其中烷基、亚烷基、碳环、杂环、芳环、杂芳环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的rc取代；
8、ra、rb分别独立选自氢、-c1-6烷基、卤素取代的-c1～6烷基、3～10元碳环、3～10元杂环；
9、rc独立选自卤素、氰基、硝基、-c1-6烷基、卤素取代的-c1～6烷基、-c1～6烷基-o-c1～6烷基、3～10元碳环、3～10元杂环、6～12元芳环、5～12元杂芳环。
10、更进一步地，所述r2选自-c1～6烷基、-c0～4亚烷基-ora、-s(o)2nrarb、-c0～1亚烷基-(3～6元碳环)、-c0～1亚烷基-6元杂环、-c0～1亚烷基-7元杂环、-c0～1亚烷基-8元杂环、-c0～1亚烷基-9元杂环、-c0～1亚烷基-10元杂环、-c0～1亚烷基-(5～10元芳环)、-c0～3亚烷基-(5～10元杂芳环)；
11、rc独立选自卤素、氰基、硝基、-c1-6烷基、卤素取代的-c1～6烷基、-c1～6烷基-o-c1～6烷基、3～6元碳环、3～6元杂环、6元芳环、6元杂芳环。
12、更进一步具体地，所述r2选自
13、
14、本专利技术提供地一种dna编码化合物库构建2,4-咪唑烷二酮类化合物的方法包括以下步骤：
15、
16、步骤1：将on-dna的2-氨基-n-乙酰胺类化合物溶于0.25mm硼酸盐缓冲液；
17、步骤2：将步骤1所得体系溶于有机溶剂中，加入碱、对硝基苯基氯甲酸酯，在25～80℃条件下反应4～16h；
18、步骤3：将步骤2所得体系进行醇沉，然后离心产物，得到式(ⅱ)的on-dna的2,4-咪唑烷二酮类化合物。
19、进一步地，所述步骤1中的on-dna的2-氨基-n-乙酰胺类化合物的摩尔浓度为0.5～2mm，摩尔当量为1；所述步骤2中的碱的摩尔当量为5～30；所述步骤2中的对硝基苯基氯甲酸酯的摩尔当量为5～30。
20、更进一步地，所述步骤1中的on-dna的2-氨基-n-乙酰胺类化合物的摩尔浓度为0.5mm、1mm、1.5mm、2mm；优选的，所述步骤1中的on-dna的2-氨基-n-乙酰胺类化合物的摩尔浓度为1mm；所述步骤2中的碱摩尔当量为5、10、15、20、25、30；优选的，所述步骤2中的碱的摩尔当量为10；所述步骤2中的对硝基苯基氯甲酸酯的摩尔当量为5、10、15、20、25、30；优选的，所述步骤2中的对硝基苯基氯甲酸酯的摩尔当量为25。
21、进一步地，所述步骤2的反应温度为：25℃、40℃、50℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃；优选的，所述步骤2的反应温度为75℃。
22、进一步地，所述步骤2的反应时间为2h、4h、6h、8h、16h；优选的，所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种DNA编码化合物库构建2,4-咪唑烷二酮类化合物的方法，其特征在于：该方法以On-DNA的2-氨基-N-乙酰胺类化合物、对硝基苯基氯甲酸酯为原料，在碱的作用下反应，得到2,4-咪唑烷二酮类化合物；其中，所述On-DNA的2-氨基-N-乙酰胺类化合物结构式为
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤1中的On-DNA的2-氨基-N-乙酰胺类化合物的摩尔浓度为0.5～2mM，摩尔当量为1，所述步骤2中的碱的摩尔当量为5～30，所述步骤2中的对硝基苯基氯甲酸酯的摩尔当量为5～30；优选地，所述步骤1中的On-DNA的2-氨基-N-乙酰胺类化合物的摩尔浓度为0.5mM、1mM、1.5mM或2mM，所述步骤2中的碱摩尔当量为5、10、15、20、25或30，所述步骤2中的对硝基苯基氯甲酸酯的摩尔当量为5、10、15、20、25或30。
6.根据权利要求4所述的方法
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤2的反应时间为2h、4h、6h、8h或16h。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤2中的碱选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺、氢氧化铯、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸钠中的一种或几种。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤2中的有机溶剂选自1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、四氢呋喃、石油醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚中的一种或几种。
10.根据权利要求1-9任一所述的方法，其特征在于：所述方法用于批量的多孔板操作。
11.根据权利要求1-9任一所述的方法，其特征在于：所述方法用于多孔板的DNA编码化合物库的合成。
...【技术特征摘要】
1.一种dna编码化合物库构建2,4-咪唑烷二酮类化合物的方法，其特征在于：该方法以on-dna的2-氨基-n-乙酰胺类化合物、对硝基苯基氯甲酸酯为原料，在碱的作用下反应，得到2,4-咪唑烷二酮类化合物；其中，所述on-dna的2-氨基-n-乙酰胺类化合物结构式为
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤1中的on-dna的2-氨基-n-乙酰胺类化合物的摩尔浓度为0.5～2mm，摩尔当量为1，所述步骤2中的碱的摩尔当量为5～30，所述步骤2中的对硝基苯基氯甲酸酯的摩尔当量为5～30；优选地，所述步骤1中的on-dna的2-氨基-n-乙酰胺类化合物的摩尔浓度为0.5mm、1mm、1.5mm或2mm，所述步骤2中的碱摩尔当量为5、10、15、20、25或30，所述步骤2中的对硝基苯基氯甲酸酯的摩...
【专利技术属性】
技术研发人员：李进，谢红，谢平，曾善超，刘观赛，万金桥，
申请(专利权)人：成都先导药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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