【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及调节二酰基甘油激酶的化合物。本公开还涉及用于制备此类化合物的方法和中间体、使用此类化合物的方法和包含本文所述的化合物的药物组合物。
技术介绍
1、二酰基甘油(dag)被称为信号传导分子的第二信使，并且在细胞增殖、分化和/或代谢中起着重要的作用(carrasco，s.，merida，i.trends biochem.sci.2007，32，27-36)。dag的细胞内浓度和定位受到严格控制，并且二酰基甘油激酶(dgk)是控制它们的酶之一。dgk是通过将磷酰基转移至dag来合成磷脂酸(pa)的酶。十种人同工酶(α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι、k)是已知的(joshi，r.p.，koretzky，g.a.int.j.mol.sci.，2013，14，6649-6673)。据信每种同工酶与不同蛋白质和/或与不同细胞类型一起定位并缔合。据报道，dgk参与多种疾病的发病机制，所述疾病包括癌症、免疫疾病、神经退行性疾病和糖尿病(sakane，f.等人front.cell dev.biol.，2016，4，82。)
2、dgkα是研究目标，包括对可能的癌症治疗的研究。例如，作为由靶向dgkα的rna干扰引起的敲低的结果，报道了对胶质母细胞瘤细胞增殖的抑制活性(dominguez，c.l.等人cancer discov.，2013，782-797)。还报道了对三维细胞培养物中的人结肠癌细胞系的抑制作用，并且进一步报道了dgkα敲低抑制小鼠模型中的肿瘤增殖(torres-ayuso，p.等人oncotarget，2014，
3、近年来，癌症免疫疗法已经作为潜在的癌症治疗吸引了注意。可以施用免疫检查点抑制剂诸如抗ctla-4(细胞毒性t淋巴细胞抗原4)抗体、抗pd-1(程序性死亡受体1)抗体、抗pd-l1(程序性死亡配体1)抗体等，并且可以在患者中加强抗肿瘤免疫应答。一些免疫检查点抑制剂已经被批准作为用于抗肿瘤疗法的医学。然而，抗肿瘤作用通常限于几个患者。此外，一些患者对抑制剂具有抗性(spranger，s.，gajewski，t.f.，nat.rev.cancer.，2018，18，139-147)。
4、dgkα在t细胞中表达，介导t细胞受体(tcr)的信号传导，并且据信在t细胞活化中起作用(joshi等人，同上和merida，i.等人，adv.biol.regul.，2017，63，22-31。)当t细胞处于免疫无应答性的病症(诸如过敏)下时，dgkα的表达可能增加，并且据报道dgkα的过表达诱导过敏病症(zha，y.等人，nat.immunol.，2006，7，1166-1173)。此外，已经报道了由于通过rna干扰在t细胞中敲低dgkα而引起的t细胞活化(avila-flores，a.等人immunol.cell.biol.，2017，95，549-563。)因此，具有控制dgkα的活性的化合物可以用于预防和/或治疗与t细胞有关的疾病诸如免疫性或炎症性疾病。
5、最近，car(嵌合抗原受体)t细胞疗法也作为有前景的免疫癌症疗法吸引注意。据报道，dgkα缺陷的car t细胞对实体癌症具有高的效应子功能和抗肿瘤作用(riese，m.j.等人cancer res.，2013，73，3566-3577；jung，i.y.等人cancer res.，2018，78，4692-4703)。因此，对dgkα具有抑制作用的化合物的使用可以补充car t细胞疗法。
6、然而，仍然需要例如具有期望的药学和治疗特性的dgkα抑制剂。
技术实现思路
1、在一个实施方案中，本公开提供了一种式(i)的化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，其中
4、r1是氢、c1-6烷基或卤素；
5、r2是氢、c1-6烷基或卤素；
6、r3是氢、c1-6烷基、卤素或-cn；
7、r4是氢、c1-6烷基或卤素；
8、是
9、x1是n或ch；
10、环a是任选地具有一个另外的杂原子n或o的6至8元杂环烷基，其中环a任选地被1或2个r6g取代，每个r6g独立地是c1-6烷基、卤素、c1-6卤代烷基、-oh或c1-6烷氧基；
11、r6a是被1或2个r6j取代的c2-6炔基；
12、r6a是被1或2个r6j取代的c2-6炔基；
13、每个r6j独立地是-c(o)n(r6j3)(r6j4)、-n(r6j1)c(o)r6j2、-n(r6j1)s(o)2(r6j2)、被1或2个能够相同或不同的r6p取代的c3-10环烷基；
14、r6j1是氢或c1-6烷基；
15、r6j2是被c1-6卤代烷基取代的c3-10环烷基，或被1至3个能够相同或不同的r6j2a取代的杂芳基；
16、每个r6j2a独立地是c1-6烷基或c1-6卤代烷基；
17、r6j3是氢或c1-6烷基；
18、r6j4是被c1-6卤代烷基取代的c3-10环烷基；
19、或者r6j3和r6j4与它们所连接的n一起形成任选地具有一个另外的杂原子n或o的5至7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1至4个能够相同或不同的r6j3a取代；
20、每个r6j3a独立地是卤素或c1-6烷基；
21、每个r6p是-n(r6p1)c(o)r6p2或被c1-6烷基取代的杂芳基；
22、r6p1是氢或c1-6烷基；
23、r6p2是被c1-6卤代烷基取代的c3-10环烷基；
24、r7是氢或c1-6烷基；并且
25、每个杂芳基是具有1至2个各自独立地是n或o的杂原子的5至6元环。
26、在一个实施方案中，本公开提供了一种如表1所示的化合物或其药学上可接受的盐。
27、在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或者本公开的药物组合物。
28、在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗对其有需要的受试者的hiv或乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或者本公开的药物组合物。
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1.一种式(I)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中是
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中是
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6j是-NHC(O)R6j2，R6j2是被C1-3卤代烷基取代的环丙基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6j是-NHC(O)R6j2；R6j2是被1至3个R6j2a取代的5或6元杂芳基；并且每个R6j2a独立地是C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6j是-C(O)N(R6j3)(R6j4)；R6j3是氢；并且R6j4是被C1-3卤代烷基取代的环丙基。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6j是-C(O)N(R6j3)(R6j4)；R6j3和R6j4与它们所连接的N一起形成哌啶基或吗啉基，其中所述哌啶基或吗啉基任选地被1至3个R6j3a取代；每个R6j3a
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6j是被-NHC(O)R6p2取代的环丙基，R6p2是被C1-3卤代烷基取代的环丙基。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6j是被-NHC(O)R6p2取代的环丙基，R6p2是具有1至2个各自独立地是N或O的杂原子的5至6元杂芳基，所述杂芳基被C1-6烷基取代。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6j独立地是
11.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中是
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、-CH3、-F或-Cl。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢、-F或-Cl。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢、-F或-CN。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-F。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢、-CH3、-F或-Cl。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-Cl。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-F。
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是氢。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是-CH3。
25.一种如表1所示的化合物，或其药学上可接受的盐。
26.一种如表1所示的化合物。
27.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种附加治疗剂。
29.一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
30.一种用于治疗HIV或乙型肝炎病毒感染的药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
31.一种抑制对其有需要的受试者的DGKα的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求27至28中任一项所述的药物组合物。
32.一种治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中是
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中是
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6j是-nhc(o)r6j2，r6j2是被c1-3卤代烷基取代的环丙基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6j是-nhc(o)r6j2；r6j2是被1至3个r6j2a取代的5或6元杂芳基；并且每个r6j2a独立地是c1-3烷基或c1-3卤代烷基。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6j是-c(o)n(r6j3)(r6j4)；r6j3是氢；并且r6j4是被c1-3卤代烷基取代的环丙基。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6j是-c(o)n(r6j3)(r6j4)；r6j3和r6j4与它们所连接的n一起形成哌啶基或吗啉基，其中所述哌啶基或吗啉基任选地被1至3个r6j3a取代；每个r6j3a独立地是-f或c1-3烷基。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6j是被-nhc(o)r6p2取代的环丙基，r6p2是被c1-3卤代烷基取代的环丙基。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6j是被-nhc(o)r6p2取代的环丙基，r6p2是具有1至2个各自独立地是n或o的杂原子的5至6元杂芳基，所述杂芳基被c1-6烷基取代。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个r6j独立地是
11.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中是
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氢、-ch3、-f或-cl。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氢。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是氢、-f或-cl。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是氢。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是氢、-f或-cn。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是氢。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是-f。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是氢、-ch3、-f或-cl。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是氢。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是-cl。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是-f。
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7是氢。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7是-ch3。
25.一种如表1所示的化合物，或其药学上可接受的盐。
26.一种如表1所示的化合物。
27.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种附加治疗剂。
29.一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
30.一种用于治疗hiv或乙型肝炎病毒感染的药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
31.一种抑制对其有需要的受试者的dgkα的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求27至28中任一项所述的药物组合物。
32.一种治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求27至28中任一项所述的药物组合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、cns癌症、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或结肠癌。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌症是急性淋巴细胞白血病(...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·科德利，M·格拉普，J·A·格雷罗，S·D·霍姆博，小林哲也，Y·莫阿扎米，L·B·帕特尔，H·A·韦弗，J·许，S·C·杨，Q·朱，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：
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