一种制备制造技术

本发明专利技术涉及一种制备2‑

【技术实现步骤摘要】
一种制备2
‑
取代
‑5，7‑
二羰基
‑2，6‑
二氮杂螺[3,4]辛烷中间体的方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种制备2‑
取代
‑5，7‑
二羰基
‑2，6‑
二氮杂螺
[3,4]辛烷中间体的制备方法
。

技术介绍

[0002]螺环是一种具有生物活性的分子，常见于生物碱或者药物分子中
(Adv.Synth.Catal.2020,370
‑
385)。
在药物化学中，螺环化合物可以作为有效的
CRBN
配体，进一步可以合成相应的能使蛋白降解靶向嵌合体的
PROTACs
双功能化合物
。
目前，已有许多文献以及专利报道了作用于不同靶点的带有螺环骨架的类药物分子，包括溶血素
(Adv.Synth.Catal.2016,370
‑
374)
等等
。
[0003]然而，针对2‑
取代
‑5，7‑
二羰基
‑2，6‑
二氮杂螺
[3,4]辛烷这个螺环骨架，目前没有相关的合成报道
。
因此，亟需要开发一种新的原料易得
、
操作方便
、
时效性优异
、
总体收率良好的合成方法
。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种制备2‑<br/>取代
‑5，7‑
二羰基
‑2，6‑
二氮杂螺
[3,4]辛烷中间体的方法，该方法包括以下步骤：
[0005]步骤1：将化合物2溶于溶剂中，加入碱试剂搅拌反应，反应完成后再加入化合物1继续搅拌，反应得到化合物3；
[0006]步骤2：将化合物3与三甲基氰硅烷溶于溶剂中，在碱的作用下于
50
～
90℃
反应
20
～
120
分钟，得到化合物4；
[0007]步骤3：将化合物4溶于溶剂中，在碱性条件下与
30
％双氧水在室温下搅拌，反应过夜，得到化合物5；
[0008]步骤4：将化合物5溶于醇溶液，在碱性条件下加热至
40
～
80℃
反应，得到化合物
6。
[0009]反应式如下：
[0010][0011][0012]作为优选，所述步骤1中化合物1的摩尔当量为1，所述步骤1中化合物2的摩尔当量为
0.8、0.9、1.0、1.1、1.2
，所述步骤1中碱试剂摩尔当量为
1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5。
[0013]进一步地，所述步骤1分为两个阶段，第一阶段：将化合物2和碱试剂溶于溶剂中，于冰浴
0℃
下反应
20
～
30
分钟，其中，所述碱试剂选自
NaH
，所述溶剂选自醚类溶剂；第二阶段：向第一阶段反应后的体系中加入化合物1，然后由
0℃
逐渐升温到室温搅拌
20
～
30
分钟直到反应结束
。
[0014]更进一步地，所述步骤1的第一阶段中所述溶剂选自四氢呋喃
。
[0015]进一步地，所述步骤2中化合物3的摩尔当量为1，所述步骤2中碱的摩尔当量为
1.2、1.3、1.4、1.5
，所述步骤2中三甲基氰硅烷摩尔当量为
1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5
；其中碱试剂选自碳酸钾
。
[0016]进一步地，所述步骤2中的溶剂选自二甲基亚砜
、
乙腈，所述步骤2的反应温度为
50、60、70、80、90℃
，所述步骤2反应时间
20
分钟
、30
分钟
、40
分钟
、50
分钟
、60
分钟
、80
分钟
、100
分钟
、120
分钟
。
[0017]进一步地，所述步骤3中化合物4的摩尔当量为1，所述
30
％双氧水的摩尔当量为
2、3、4、5。
[0018]进一步地，所述步骤3中的溶剂为二甲基亚砜，所述步骤3中的碱为碳酸钾
。
[0019]进一步地，所述步骤4中化合物5的摩尔当量为1，步骤4中碱的摩尔当量为
1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0
当量
。
[0020]进一步地，所述步骤4分为两个阶段，第一阶段：化合物5与碱试剂在溶剂中反应
0.5
～
1.5
小时，反应温度为
40℃
～
80℃
，其中，所述碱试剂为甲醇钠，所述溶剂为甲醇；第二阶段：向第一阶段反应后的体系中加入
1M
的稀盐酸调节
pH
＝5～
7。
[0021]更进一步地，所述步骤4的第一阶段的反应时间为
0.5h、0.7h、1.0h、1.2h、1.5h
；所述步骤4的第一阶段的反应温度为
40℃、50℃、60℃、70℃、80℃。
[0022]通过本专利技术的方法，能够得到2‑
取代
‑5，7‑
二羰基
‑2，6‑
二氮杂螺
[3,4]辛烷，收率高，并且反应时效性高，路线新颖，处理简单，易于生产
。
[0023]显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改
、
替换或变更
。
具体实施方式
[0024]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明
。
但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例
。
凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围
。
[0025]本专利技术所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得
。
[0026]实施例
1、
本专利技术化合物合成方法
[0027][0028]步骤
1、
化合物3的合成
[0029]将化合物
2(5.80g,32.00mmol)
溶解在
87mL
无水四氢呋喃中，在冰水浴条件下缓慢加入氢化钠
(0.84g,58.00mmol)。
反应体系冰水浴条件下搅拌半小时，缓慢加入化合物
1(5.00g,29.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种制备2‑
取代
‑5，7‑
二羰基
‑2，6‑
二氮杂螺
[3,4]
辛烷中间体的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：步骤1：将化合物2溶于溶剂中，加入碱试剂搅拌反应，反应完成后再加入化合物1继续搅拌，反应得到化合物3；步骤2：将化合物3与三甲基氰硅烷溶于溶剂中，在碱的作用下于
50
～
90℃
反应
20
～
120
分钟，得到化合物4；步骤3：将化合物4溶于溶剂中，在碱性条件下与
30
％双氧水在室温下搅拌，反应过夜，得到化合物5；步骤4：将化合物5溶于醇溶液，在碱性条件下加热至
40
～
80℃
反应，得到化合物
6。2.
根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1中化合物1的摩尔当量为1，所述步骤1中化合物2的摩尔当量为
0.8、0.9、1.0、1.1、1.2
，所述步骤1中碱试剂摩尔当量为
1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5。3.
根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步骤1分为两个阶段，第一阶段：将化合物2和碱试剂溶于溶剂中，于冰浴
0℃
下反应
20
～
30
分钟，其中，所述碱试剂选自
NaH
，所述溶剂选自醚类溶剂
。
第二阶段：向第一阶段反应后的体系中加入化合物1，然后由
0℃
逐渐升温到室温，搅拌
20
～
30
分钟直到反应结束
。4.
根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤1的第一阶段中所述溶剂选自四氢呋喃
。5.
根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2中化合物3的摩尔当量为1，所述步骤2中碱的摩尔当量为
1.2、1.3、1.4...

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，沈建波，夏帅，欧新蕊，刘川，窦登峰，
申请(专利权)人：成都先导药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：