NLRP3制造技术

本公开涉及作为

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NLRP3炎性体的抑制剂
[0001]相关申请
[0002]本申请要求
2021
年3月
23
日提交的美国临时申请第
63/164,780
号和
2021
年7月8日提交的美国临时申请第
63/219,538
号的优先权，其全部内容特此整体并入本文
。

技术介绍

[0003]老化衰弱症
(aging frailty)
对于个体的整体健康和幸福造成令人担忧的问题并且特征为多系统生理失调综合征
。
老化衰弱症是一种老年综合征，其特征在于虚弱
、
身体活动低
、
运动表现减慢
、
力竭和无意的体重减轻
(Yao,X.
等人
,Clinics in Geriatric Medicine 27(1):79
‑
87(2011))。
此外，存在许多显示老化衰弱症与炎症之间的直接相关性的研究
(Hubbard,R.E.
等人
,Biogerontology 11(5):635
‑
641(2010))。
免疫衰老的特征在于低级的慢性全身性炎症状态，称为炎性衰老
(inflammaging)(Franceshi,C.
等人
,Annals of the New York Academy of Sciences 908:244
‑
254(2000))。
在衰老和老化衰弱症中发现的这种加强的炎症性状态或慢性炎症引起免疫失调以及先天性和适应性免疫两者的复杂重塑
。
[0004]抑制
NLRP3
炎性体
(
包括
ASC
和半胱天冬酶
‑
1(caspase
‑
1)
的寡聚蛋白质复合物
)
介导广泛数目的临床前模型中的炎症
(Schwaid,A.G.,J.Med.Chem.2021,64(1),101
‑
122)。
同时，
NLRP3
炎性体是较大促炎通路的一部分，也对其调节进行了探索
。NLRP3
是已在多种疾病背景下充分研究的炎性体传感器蛋白质
。
许多不同适应症与
NLRP3
炎性体相关，包括与以下相关的疾病：衰老
、
隐热蛋白相关周期性综合征
(CAPS)、
非酒精性脂肪变性肝炎
(NASH)、
痛风
、
冠状动脉疾病
、
克罗恩病
(Crohn's disease)、
骨关节炎
、
类风湿性关节炎
、
阿尔茨海默病
(Alzheimer's disease)、
帕金森病
(Parkinson's disease)、
肠道病症
、
急性呼吸窘迫综合征
(ARDS)、
肌萎缩性侧索硬化
(ALS)、
癌症和皮肤病
。
[0005]也显示炎症以及
NLRP3
炎性体的活化导致听力损失
(Nakanishi,H.
等人
,Frontiers in Neurology,2020,11,1
‑7；
Nakanishi,H.
等人
,PNAS,2017,E7766
‑
E7775)。
炎症相关的听力损失可为年龄依赖性的
(Fischer,N.
等人
,Gerontology,2019,1
‑
7)、
噪声诱导性的
(Le Prell,C.G.
等人
,Current Opinion in Physiology,2020,18,32
‑
36)
，和病毒感染的结果，例如寨卡病毒
(Zika virus)
和冠状病毒
(Yee,K.T.
等人
,Hearing Research,2020,395,1
‑
15)。
[0006]因此，
NLRP3
炎性体是一种有前景的药物靶标
。
其所涉及的适应症的广度表明对靶向
NLRP3
炎性体的治疗剂的需求
。

技术实现思路

[0007]本文提供了抑制
NLRP3
炎性体的化合物
。
因而，这些化合物适用于治疗多种适应症，包括炎性衰老和炎症
。
[0008]在一个方面，本文提供了一种式
I
化合物：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐
。
[0011]在一个实施方案中，所述式
I
化合物是式
II
化合物：
[0012][0013]或其药学上可接受的盐
。
[0014]在另一方面，本文提供了一种式
III
化合物：
[0015][0016]或其药学上可接受的盐
。
[0017]在又一方面，本文提供了一种式
IV
化合物：
[0018][0019]或其药学上可接受的盐
。
[0020]在再一方面，本文提供了一种式
V
化合物：
[0021][0022]或其药学上可接受的盐
。
[0023]在一个方面，本文提供了一种式
VI
化合物：
[0024][0025]或其药学上可接受的盐
。
[0026]在一个方面，本文提供了一种式
VI
化合物：
[0027][0028]或其药学上可接受的盐
。
[0029]在另一方面，本文提供了一种式
X
化合物：
[0030][0031]或其药学上可接受的盐
。
[0032]在又一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体
。
[0033]在又一方面，本文提供了一种抑制有需要的受试者中的
NLRP3
炎性体的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文中所描述的化合物
。
具体实施方式
[0034]本文提供了抑制
NLRP3
炎性体的化合物
。
因此，这些化合物以及包含这些化合物的药物组合物适用于治疗多种适应症，包括炎性衰老
、
炎症和其他年龄相关的疾病
。
[0035]定义...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
I
化合物：或其药学上可接受的盐；其中为任选的双键；
X
为
CH
或
N
；
Y
和
Z
各自独立地选自由以下组成的组：
NH、NR9、O、S、N、CH
和
CR9；环
A
选自由以下组成的组：
C6‑
10
芳基
、5
‑6元杂芳基
、C4‑
10
环烷基和4‑
10
元杂环烷基；环
B
选自由以下组成的组：苯基
、5
‑6元杂芳基
、C3‑6环烷基和3‑6元杂环烷基；或者，环
B
不存在并且
m
为0；
R1选自由以下组成的组：
H、C1‑6烷基和
C3‑6环烷基，其中烷基和环烷基各自任选地被
R6取代；
R2和
R3各自独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑6烷基
、C3‑6环烷基和3‑6元杂环烷基；或者，
R2和
R3与其所连接的原子一起形成选自由以下组成的组的环：
C3‑7环烷基和3‑7元杂环烷基；每个
R4独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、
卤基
、OH、OR6、NH2、NH(C1‑6烷基
)、N(C1‑6烷基
)2、NHCOR6、CN、C1‑6卤代烷基
、C3‑7环烷基
、3
‑7元杂环烷基和
COR6；或者，两个
R4与其所连接的原子一起形成选自由以下组成的组的环：苯基
、5
‑6元杂芳基
、C4‑6环烷基和4‑6元杂环烷基，所述基团都任选地被一个
、
两个或三个
R7取代；每个
R5独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、
卤基
、OH、OR6、NH2、NH(C1‑6烷基
)、N(C1‑6烷基
)2、NHCOR6、CN、C3‑7环烷基
、3
‑7元杂环烷基
、COR6和
SO2R6；或者，两个
R5与其所连接的原子一起形成选自由以下组成的组的环：苯基
、5
‑6元杂芳基
、C4‑6环烷基和4‑6元杂环烷基，所述基团都任选地被一个
、
两个或三个
R7取代；每个
R6独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、C0‑6烷基
‑
C6‑
10
芳基
、C0‑6烷基
‑5‑
10
元杂芳基
、OC1‑6烷基
、C3‑6环烷基
、
卤基
、NH2、NH(C1‑6烷基
)
和
N(C1‑6烷基
)2；每个
R7独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、
卤基
、OH、OC1‑6烷基
、NH2、NH(C1‑6烷基
)、N(C1‑6烷基
)2、CN、COR8和
SO2R8；每个
R8独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、OC1‑6烷基
、
卤基
、NH2、NH(C1‑6烷基
)
和
N(C1‑6烷基
)2；每个
R9独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、OC1‑6烷基
、
卤基
、CN、OH、NH2、NH(C1‑6烷基
)
和
N(C1‑6烷基
)2；
m
为
0、1、2
或3；
n
为
1、2
或3；并且
p
为
0、1、2
或
3。2.
如权利要求1所述的化合物，其中所述式
I
化合物为式
Ia
化合物：或其药学上可接受的盐；其中
X
为
CH
或
N
；
Y
为
NH、O
或
S
；环
A
为苯基或5‑6元杂芳基；环
B
选自由以下组成的组：苯基
、5
‑6元杂芳基
、C3‑6环烷基和3‑6元杂环烷基；
R1为
H
或
C1‑6烷基；
R2和
R3各自独立地为
H
或
C1‑6烷基；每个
R4独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、
卤基
、OH、OC1‑6烷基
、NH2、NH(C1‑6烷基
)、N(C1‑6烷基
)2、C1‑6卤代烷基和
COR6；每个
R5独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、
卤基
、OH、NH2、NH(C1‑6烷基
)、N(C1‑6烷基
)2、CN、COR6和
SO2R6；每个
R6独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、OC1‑6烷基
、
卤基
、NH2、NH(C1‑6烷基
)
和
N(C1‑6烷基
)2；
m
为
1、2
或3；并且
n
为
0、1、2
或
3。3.
如权利要求1或2所述的化合物，其中环
A
选自由以下组成的组：苯基
、
吡啶
、
嘧啶和吡嗪
。4.
如权利要求1‑3中任一项所述的化合物，其中环
A
选自由以下组成的组：苯基
、
吡啶
、
哒嗪
、
嘧啶
、
咪唑
、
吡唑和
C3‑6环烷基
。5.
如权利要求1‑4中任一项所述的化合物，其中
R1为
C1‑6烷基或
C3‑6环烷基，其任选地被
C1‑6烷基取代
。6.
如权利要求1‑5中任一项所述的化合物，其中
Y
为
NH
，
X
为
N
并且
Z
为
CH。7.
如权利要求1‑6中任一项所述的化合物，其中所述式
I
化合物为式
Ib
化合物：
或其药学上可接受的盐
。8.
如权利要求1‑7中任一项所述的化合物，其中所述式
I
化合物为式
Ic
化合物：或其药学上可接受的盐
。9.
如权利要求1所述的化合物，其中所述式
I
化合物为式
Id
化合物：或其药学上可接受的盐
。10.
如权利要求1‑9中任一项所述的化合物，其中
R4为
OC1‑6烷基
。11.
如权利要求1‑
10
中任一项所述的化合物，其中
R5选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、
卤基
、NH2、CN、CONH2、CONH(C1‑6烷基
)
和
SO2NH2。12.
如权利要求1‑
11
中任一项所述的化合物，其中所述式
I
化合物选自由来自表1的化合物或其药学上可接受的盐组成的组
。13.
如权利要求1‑
11
中任一项所述的化合物，其中所述式
I
化合物选自由来自表2的化合物或其药学上可接受的盐组成的组
。14.
如权利要求1所述的化合物，其中所述式
I
化合物为式
II
化合物：
或其药学上可接受的盐
。15.
如权利要求
14
所述的化合物，其中所述式
II
化合物为式
IIa
化合物：或其药学上可接受的盐
。16.
如权利要求
14
所述的化合物，其中所述式
II
化合物为式
IIb
化合物：或其药学上可接受的盐；其中两个
R4与环
A
一起形成选自由以下组成的组的环：二氢苯并噁嗪
、
二氢苯并二氧杂环己烯
、
吲唑和吲哚，其都任选地被一个
、
两个或三个
R7取代
。17.
如权利要求
14
‑
16
中任一项所述的化合物，其中所述式
II
化合物选自由来自表3和表4的化合物或其药学上可接受的盐组成的组
。18.
一种式
III
化合物：或其药学上可接受的盐；
其中为任选的双键；
X
为
CH、N、NH
或
N(C1‑6烷基
)
；
Y
和
Z
各自独立地选自由以下组成的组：
NH、NR9、O、S、N、CH
和
CR9；环
A
选自由以下组成的组：
C6‑
10
芳基
、5
‑6元杂芳基
、C3‑
10
环烷基和4‑
10
元杂环烷基；环
B
选自由以下组成的组：苯基
、5
‑6元杂芳基
、C3‑6环烷基和3‑6元杂环烷基；或者，环
B
不存在并且
m
为0；
R1选自由以下组成的组：
H、C1‑6烷基和
C3‑6环烷基，其中烷基和环烷基各自任选地被
R6取代；
R2和
R3各自独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑6烷基
、C3‑6环烷基和3‑6元杂环烷基；或者，
R2和
R3与其所连接的原子一起形成选自由以下组成的组的环：
C3‑7环烷基和3‑7元杂环烷基；每个
R4独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、
卤基
、OH、OR6、NH2、NH(C1‑6烷基
)、N(C1‑6烷基
)2、NHCOR6、CN、C1‑6卤代烷基
、C3‑7环烷基
、3
‑7元杂环烷基和
COR6；或者，两个
R4与其所连接的原子一起形成选自由以下组成的组的环：苯基
、5
‑6元杂芳基
、C4‑6环烷基和4‑6元杂环烷基，所述基团都任选地被一个
、
两个或三个
R7取代；每个
R5独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、
卤基
、OH、OR6、NH2、NH(C1‑6烷基
)、N(C1‑6烷基
)2、NHCOR6、CN、C3‑7环烷基
、3
‑7元杂环烷基
、COR6和
SO2R6；或者，两个
R5与其所连接的原子一起形成选自由以下组成的组的环：苯基
、5
‑6元杂芳基
、C4‑6环烷基和4‑6元杂环烷基，所述基团都任选地被一个
、
两个或三个
R7取代；每个
R6独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、C0‑6烷基
‑
C6‑
10
芳基
、C0‑6烷基
‑5‑
10
元杂芳基
、OC1‑6烷基
、C3‑6环烷基
、
卤基
、NH2、NH(C1‑6烷基
)
和
N(C1‑6烷基
)2；每个
R7独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、
卤基
、OH、OC1‑6烷基
、NH2、NH(C1‑6烷基
)、N(C1‑6烷基
)2、CN、COR8和
SO2R8；每个
R8独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、OC1‑6烷基
、
卤基
、NH2、NH(C1‑6烷基
)
和
N(C1‑6烷基
)2；每个
R9独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、OC1‑6烷基
、
卤基
、CN、OH、NH2、NH(C1‑6烷基
)
和
N(C1‑6烷基
)2；
m
为
0、1、2
或3；
n
为
1、2
或3；并且
p
为
0、1、2
或
3。19.
如权利要求
18
所述的化合物，其中所述式
III
化合物为式
IIIa
化合物：或其药学上可接受的盐
。
20.
如权利要求
18
所述的化合物，其中所述式
III
化合物为式
IIIb
化合物：其中
p
为
0、1
或2；或其药学上可接受的盐
。21.
如权利要求
18
所述的化合物，其中所述式
III
化合物为式
IIIc
化合物：其中
p
为
0、1
或2；或其药学上可接受的盐
。22.
如权利要求
18
‑
21
中任一项所述的化合物，其中所述式
III
化合物选自由来自表5的化合物或其药学上可接受的盐组成的组
。23.
一种式
IV
化合物：或其药学上可接受的盐；其中为任选的双键；
X
为
CH、N、NH
或
N(C1‑6烷基
)
；
Y
和
Z
各自独立地选自由以下组成的组：
NH、NR9、O、S、N、CH
和
CR9；环
A
选自由以下组成的组：
C6‑
10
芳基
、5
‑6元杂芳基
、C3‑
10
环烷基和4‑
10
元杂环烷基；环
B
选自由以下组成的组：苯基
、5
‑6元杂芳基
、C3‑6环烷基和3‑6元杂环烷基；或者，环
B
不存在并且
m
为0；
R1选自由以下组成的组：
H、C1‑6烷基和
C3‑6环烷基，其中烷基和环烷基各自任选地被
R6取代；
R2和
R3各自独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑6烷基
、C3‑6环烷基和3‑6元杂环烷基；或者，
R2和
R3与其所连接的原子一起形成选自由以下组成的组的环：
C3‑7环烷基和3‑7元杂环烷基；每个
R4独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、
卤基
、OH、OR6、NH2、NH(C1‑6烷基
)、N(C1‑6烷基
)2、NHCOR6、CN、C1‑6卤代烷基
、C3‑7环烷基
、3
‑7元杂环烷基和
COR6；或者，两个
R4与其所连接的原子一起形成选自由以下组成的组的环：苯基
、5
‑6元杂芳基
、C4‑6环烷基和4‑6元杂环烷基，所述基团都任选地被一个
、
两个或三个
R7取代；每个
R5独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、
卤基
、OH、OR6、NH2、NH(C1‑6烷基
)、N(C1‑6烷基
)2、NHCOR6、CN、C3‑7环烷基
、3
‑7元杂环烷基
、COR6和
SO2R6；或者，两个
R5与其所连接的原子一起形成选自由以下组成的组的环：苯基
、5
‑6元杂芳基
、C4‑6环烷基和4‑6元杂环烷基，所述基团都任选地被一个
、
两个或三个
R7取代；每个
R6独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、C0‑6烷基
‑
C6‑
10
芳基
、C0‑6烷基
‑5‑
10
元杂芳基
、OC1‑6烷基
、C3‑6环烷基
、
卤基
、NH2、NH(C1‑6烷基
)
和
N(C1‑6烷基
)2；每个
R7独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、C1‑6卤代烷基
、
卤基
、OH、OC1‑6烷基
、NH2、NH(C1‑6烷基
)、N(C1‑6烷基
)2、CN、COR8和
SO2R8；每个
R8独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、OC1‑6烷基
、
卤基
、NH2、NH(C1‑6烷基
)
和
N(C1‑6烷基
)2；每个
R9独立地选自由以下组成的组：
C1‑6烷基
、OC1‑6烷基
、
卤基
、CN、OH、NH2、NH(C1‑6烷基
)
和
N(C1‑6烷基
)2；
m
为
0、1、2
或3；
n
为
1、2
或3；并且
p
为
0、1、2
或
3。24.
如权利要求
23
所述的化合物，其中所述式
IV
化合物为式
IVa
化合物：或其药学上可接受的盐
。25.
如权利要求
23
或
24
所述的化合物，其中所述式
IV
化合物为
或其药学上可接受的盐
。26.
一种式
V
化合物：或其药学上可接受的盐；其中为任选的双键；
X
为
CH、N、NH
或
N(C1‑6烷基
)
；
Y
和
Z
各自独立地选自由以下组成的组：
NH、NR9、O、S、N、CH
和
CR9；环
A
选自由以下组成的组：
C6‑
10
芳基
、5
‑6元杂芳基
、C3‑
10
环烷基和4‑
10
元杂环烷基；环
B
选自由以下组成的组：苯基
、5
‑6元杂芳基
、C3‑6环烷基和3‑6元杂环烷基；或者，环
B
不存在并且
m
为0；
R1选自由以下组成的组：
H、C1‑6烷基和
C3‑6环烷基，其中烷基和环烷基各自任选地被
R6取代；
R2和
R3各自独立地选自由以下组成的组：
H、C1‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治，
申请(专利权)人：成都先导药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：