一种制造技术

本发明专利技术公开了一种

【技术实现步骤摘要】
一种Ensitrelvir中间体的制备方法
[
][0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种
Ensitrelvir
中间体的制备方法
。
[
技术介绍
][0002]6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺及其相应的盐是新冠口服药物
Ensitrelvir
的重要中间体
。 Ensitrelvir
是由日本盐野义公司研制并用于新冠治疗
。
[0003][0004]6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺
[0005][0006]现有报道的6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺及其相应的盐的合成方法主要使用5‑
氯
‑2‑
甲基
‑ꢀ4‑
硝基苯胺作为起始物料，通过重氮化反应构建吲唑环，再经过甲基化反应和还原反应制 备
。
[0007][0008][0009]该合成路线存在重氮化安全隐患
、
甲基化反应区域选择性差
、
异构体分离纯化困难
、
总 收率较低和工业生产成本较高等缺点
。
[
技术实现思路
][0010]为了解决上述问题，本专利技术公开一种
Ensitrelvir
中间体的制备方法，这种方法使用了 简单易得的原料，成本低，操作安全，总收率高，工业生产成本较低
。
[0011]本专利技术的技术方案如下：
[0012]一种
Ensitrelvir
中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0013][0014](1)
式
II
化合物1‑
(
溴甲基
)
‑4‑
氯
‑2‑
硝基苯经取代反应得到式
III
化合物1‑
(4
‑
氯
‑2‑
硝基 苯基
)
‑
N
‑
甲基甲胺；
[0015](2)
式
III
化合物1‑
(4
‑
氯
‑2‑
硝基苯基
)
‑
N
‑
甲基甲胺经还原
、
环化得到式
IV
化合物6‑
氯
‑ꢀ2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑；
[0016](3)
式
IV
化合物6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑经硝化反应得到式
V
化合物6‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑ꢀ
2H
‑
吲唑；
[0017](4)
式
V
化合物6‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑还原为6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺
。
[0018]进一步，所述步骤
(1)
式
II
化合物1‑
(
溴甲基
)
‑4‑
氯
‑2‑
硝基苯与甲胺发生取代反应
。
[0019]进一步，所述步骤
(2)
式
III
化合物1‑
(4
‑
氯
‑2‑
硝基苯基
)
‑
N
‑
甲基甲胺溶于有机溶剂 中，加入锌粉
、
甲酸铵，反应
。
[0020]进一步，式
III
化合物
‑
(4
‑
氯
‑2‑
硝基苯基
)
‑
N
‑
甲基甲胺与锌粉的摩尔比为：
1:3
～
6。
优 选的摩尔比为
1:4
～6，优选的摩尔比为
1:5。
[0021]进一步，式
III
化合物
‑
(4
‑
氯
‑2‑
硝基苯基
)
‑
N
‑
甲基甲胺与甲酸铵的摩尔比为
1:1
～
1.5。 优选的摩尔比为
1:1。
[0022]进一步，所述步骤
(3)
将6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑溶于浓硫酸中，冰浴降温，缓慢滴加浓 硝酸，控温反应
。
[0023]进一步，所述步骤
(4)
将6‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑溶于乙醇中，然后加入水，铁粉 和氯化铵，反应
。
[0024]进一步，所述式
II
化合物1‑
(
溴甲基
)
‑4‑
氯
‑2‑
硝基苯由式
I
化合物1‑
甲基
‑4‑
氯
‑2‑
硝基 苯
、
氯仿
、N
‑
溴代丁二酰亚胺
、
偶氮二异丁腈反应制备得到，
[0025][0026]与现有技术相比，本专利技术具有以下技术效果：
[0027]使用容易得到的1‑
甲基
‑4‑
氯
‑2‑
硝基苯作为起始原料，降低制备的成本，经过取代
、
还原 和环化得到
Ensitrelvir
中间体，避免使用重氮化以提高反应的安全性，避免使用甲基化反应 以提高中间体的产率，避免使用异构体分离纯化以提高中间体的产率，降低工业化生产的成 本
。
[具体实施例][0028]为进一步阐述本专利技术所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例对本专利技术作进一步地 说明
。
可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本专利技术，而非对本专利技术的限 定
。
[0029]实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按 照产品说明书进行
。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
Ensitrelvir
中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)
式
II
化合物1‑
(
溴甲基
)
‑4‑
氯
‑2‑
硝基苯经取代反应得到式
III
化合物1‑
(4
‑
氯
‑2‑
硝基苯基
)
‑
N
‑
甲基甲胺；
(2)
式
III
化合物1‑
(4
‑
氯
‑2‑
硝基苯基
)
‑
N
‑
甲基甲胺经还原
、
环化得到式
IV
化合物6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑；
(3)
式
IV
化合物6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑经硝化反应得到式
V
化合物6‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑；
(4)
式
V
化合物6‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑还原为6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺
。2.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤
(1)
式
II
化合物1‑
(
溴甲基
)
‑4‑
氯
‑2‑
硝基苯与甲胺发生取代反应
。3.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤

【专利技术属性】
技术研发人员：董理进，蒋胜前，刘华，林文清，
申请(专利权)人：重庆博腾制药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：