【技术实现步骤摘要】
[]本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种制备阿贝西利中间体的方法。
技术介绍
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技术介绍
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1、5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺及其相应的盐是cdk4/6抑制剂abemaciclib的重要中间体。目前经fda批准上市的abemaciclib是由美国礼来公司研制并用于治疗晚期或转移性乳腺癌。
2、现有报道的5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺及其相应的盐的合成方法有：如专利wo2009141386公开了以6-氨基烟酸乙酯为起始原料，经boc保护、四氢铝锂还原、甲磺酰化反应，再与n-乙基哌嗪反应并脱保护后制备得到；
3、专利wo2010075074公开了以6-溴吡啶-3-甲醛为起始原料，经还原胺化和钯催化或铜催化的胺化反应制备得到；
4、专利cn109761959公开了以2-氯-5-溴吡啶为起始原料，经格氏反应、还原胺化反应和铜催化的胺化反应制备得到；
5、专利cn106316935公开了以6-硝基烟酸为起始原料，经缩合反应、pd/c氢化反应以及四氢铝锂还原反应制备得到；
6、专利cn108191747公开了以5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-2-硝基吡啶为起始原料，经ga(otf)3催化还原和pd/c或雷尼镍还原制备得到；
7、专利cn104910137公开了以6-氨基烟酸为起始原料，经与n-乙基哌嗪缩合再四氢铝锂还原制备得到；
8、专利cn110218189公开了以丁烯二腈和硝基甲烷为起始原料，经db
9、以5-甲基吡啶-2-胺作为起始物料，通过boc保护和溴代反应，再与n-乙基哌嗪反应并脱保护后制备得到；
10、专利cn108440401公开了以2-氯-5-氯甲基吡啶为起始原料，通过与n-乙基哌嗪反应，再经铜催化胺化反应制备得到。
11、以上合成路线存在初始原料/试剂成本高、反应条件较为苛刻(无水无氧操作)、后处理复杂和产物纯化困难(需柱层析)等缺点。
技术实现思路
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技术实现思路
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1、为了实现本专利技术的目的，本专利技术公开了一种阿贝西利中间体的制备方法，通过与n-乙基哌嗪反应，然后脱保护等步骤，避免使用硝基甲烷、四氢铝锂和格氏试剂等存在安全隐患的试剂，避免昂贵的钯催化剂或钯碳使用，后处理精制不需要柱层析，操作简单、安全，成本低，总收率较高，更适于工业生产。
2、本专利技术的技术方案：
3、一种式iv化合物的制备方法，包括以下步骤：
4、
5、式iii化合物与n-乙基哌嗪反应得到式iv化合物，
6、其中x为cl、br或i；
7、其中式iii化合物r包括：
8、
9、或r与-nh-成环，式iii化合物为
10、当式iii化合物为则式iv化合物为
11、
12、当式iii化合物为则式iv化合物为
13、
14、还公开了，一种阿贝西利中间体的制备方法，包括以下步骤：
15、
16、其中r、x如前所示；
17、式iii化合物与n-乙基哌嗪反应得到式iv化合物，式iv化合物脱保护基得到式v化合物。
18、还公开了一种式iv-1化合物的制备方法，包括以下步骤：
19、
20、反应条件为式iii-1化合物与n-乙基哌嗪反应得到式iv-1化合物。其中x为cl、br或i，优选的x为br。
21、进一步，包括所述式iii-1化合物与n-乙基哌嗪的摩尔比为1:1-3，优选的1：1、1:2、1:3。
22、还公开了，一种阿贝西利中间体的制备方法，包括以下步骤：
23、
24、式iii-1化合物与n-乙基哌嗪反应得到式iv-1化合物，式iv-1化合物经酸解得到化合物v。其中x为cl、br或i，优选的x为br。
25、进一步，包括式iv-1化合物酸解的温度为90-110℃。
26、一种式iii化合物
27、
28、其中当r为x为br、i；
29、或当r为x为cl、i；
30、或当r为x为cl、br、i；
31、或当r为x为br、i；
32、或当r为x为cl、br、i。
33、一种式iv化合物
34、
35、其中r为
36、一种式iv-1化合物
37、
38、相比于现有技术，本专利技术具有以下有益效果：
39、避免使用硝基甲烷、四氢铝锂和格氏试剂等存在安全隐患的试剂，避免昂贵的钯催化剂或钯碳使用，后处理精制不需要柱层析，操作简单、安全，成本低，总收率较高，更适于工业生产。
40、与n-乙基哌嗪反应后，本专利技术公开的方式更容易脱保护，提高了收率，提高了操作便利性。
41、[具体实施例]
42、为进一步阐述本专利技术所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例对本专利技术作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本专利技术，而非对本专利技术的限定。
43、实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
44、一种阿贝西利中间体的制备方法，包括以下步骤：
45、
46、其中x为cl、br或i；
47、其中式iii化合物r包括：
48、
49、或r与-nh-成环，式iii化合物为
50、当式iii化合物为则式iv化合物为
51、
52、当式iii化合物为则式iv化合物为
53、
54、步骤(a)式i化合物5-甲基吡啶-2-胺与乙酸酐、(boc)2o、氯甲酸苄酯、对甲氧基苄基醚、氯化苄、对甲苯磺酰氯、邻苯二甲酸酐、丁二酸酐等进行反应得到式ii，条件为在碱性条件下，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺、乙胺、醇钠、丁基锂等。其中式i化合物与乙酸酐、(boc)2o、氯甲酸苄酯、对甲氧基苄基醚、氯化苄、对甲苯磺酰氯、邻苯二甲酸酐、丁二酸酐的摩尔比为1:0.5-3，一些实施例中会使用催化剂，比如与(boc)2o反应时可以使用dmap作为催化剂。
55、步骤(b)式ii化合物与卤代试剂反应，包括nbs、ncs、nis得到式iii化合物。式ii化合物与卤代试剂的比例为1:1.5-3，优选的比例为1:2。
56、步骤(c)式iii化合物与n-乙基哌嗪反应得到式iv化合物，所述式iii化合物与n-乙基哌嗪的比例为1:1-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式IV化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.一种阿贝西利中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.一种式IV-1化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的一种阿贝西利中间体的制备方法，其特征在于，包括所述式III-1化合物与N-乙基哌嗪的摩尔比为。
5.一种阿贝西利中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的一种阿贝西利中间体的制备方法，其特征在于，包括式IV-1化合物酸解的温度为90-110℃。
7.一种式III化合物
8.一种式IV化合物
9.一种式IV-1化合物
【技术特征摘要】
1.一种式iv化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.一种阿贝西利中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.一种式iv-1化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的一种阿贝西利中间体的制备方法，其特征在于，包括所述式iii-1化合物与n-乙基哌...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑学松，唐雨平，董理进，刘华，林文清，
申请(专利权)人：重庆博腾制药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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