一种恩赛特韦中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种恩赛特韦中间体的制备方法，该方法包括：式

【技术实现步骤摘要】
一种恩赛特韦中间体的制备方法
[
][0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种恩赛特韦中间体的制备方法
。
[
技术介绍
][0002]6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺及其相应的盐是新冠口服药物恩赛特韦
(Ensitrelvir)
的重要中间体
。Ensitrelvir
是由日本盐野义公司研制并用于新冠治疗
。
[0003][0004]现有报道的6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺及其相应的盐的合成方法主要使用5‑
氯
‑2‑
甲基
‑4‑ꢀ
硝基苯胺作为起始物料，通过重氮化反应构建吲唑环，再经过甲基化反应和还原反应制备
。
[0005][0006]该合成路线存在重氮化安全隐患
、
甲基化反应区域选择性差
、
异构体分离纯化困
难
、
总收率较低和工业生产成本较高等缺点
。
[
技术实现思路
][0007]为了解决上述问题，本专利技术公开一种恩赛特韦中间体的制备方法，这种方法使用了简单易得的原料，成本低，操作安全，本专利技术的甲基化选择性高，总收率高，工业生产成本较低
。
[0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]一种恩赛特韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0010][0011](1)
式
II
化合物与发生反应，得到式
IV
化合物；
[0012](2)
式
IV
化合物经反应，得到式
V
化合物6‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑；
[0013](3)
式
V
化合物6‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑经与甲基化试剂反应，得到6‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑ꢀ
2H
‑
吲唑；
[0014](4)
式
Ⅵ
化合物6‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑与氯化铵经还原反应，得到6‑
氯
‑2‑
甲基
‑ꢀ
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺；
[0015]其中，
R
为
H、Boc、Ms、Ts。
优选的，
R
为
H、Ts。
[0016]进一步，步骤
(1)
包括以下条件：
[0017]式
II
化合物与的摩尔比为
1:1
～
3。
优选的，摩尔比为
1:2。
[0018]进一步，所述步骤
(2)
包括：
[0019][0020](2
‑
1)
式
III
化合物经环化反应，得到式
IV
化合物；
[0021](2
‑
2)
式
IV
化合物经取代反应，脱保护基得到6‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑；
[0022]其中
R1
为
Boc、Ms、Ts、
优选的
R1
为
Ts。
[0023]可选地，所述步骤
(2
‑
1)
式
III
化合物溶于有机溶剂中，加入氯化亚铜
、
磷酸钾，反应
。
[0024]可选地，所述步骤
(2
‑
2)
式
IV
化合物溶于有机溶剂和水中，加入氢氧化钠，反应
。
[0025]进一步，所述步骤
(3)
式
V
化合物6‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑溶于有机溶剂中，加入甲基化试剂和三乙烯二胺，反应
。
[0026]可选地，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯
、
碳酸二甲酸或原甲酸三甲酯中的一种或多种
。
[0027]可选地，式
V
化合物6‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑与甲基化试剂的摩尔比为：
1:1.2
～
5。
[0028]可选地，式
V
化合物6‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑与三乙烯二胺的摩尔比为：
1:1.2
～
6。
[0029]可选地，所述步骤
(4)
将
Ⅵ
化合物6‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑溶于乙醇中，然后加入水，铁粉和氯化铵，反应
。
[0030]可选地，所述式
II
化合物
2,4
‑
二氯
‑5‑
硝基苯甲醛由式
2,4
‑
二氯苯甲醛
、
浓硫酸和浓硝酸反应制备得到，
[0031][0032]与现有技术相比，本专利技术具有以下技术效果：
[0033]使用容易得到且更加廉价的
2,4
‑
二氯苯甲醛作为起始原料，采用更安全的反应操作，制备总收率更高的新冠口服药恩赛特韦的重要中间体6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺及其相应的盐，避免使用重氮化以提高反应的安全性，避免使用异构体分离纯化以提高中间体的产率，避免对异构体进行甲基化反应以提高中间体的产率，降低了制备和工业化生产的成本；使用廉价的硫酸二甲酯
、
碳酸二甲酸或原甲酸三甲酯作为甲基化试剂，高区域选择性甲基化得到目标化合物
。
[具体实施例][0034]为进一步阐述本专利技术所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例对本专利技术作进一步地说明
。
可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本专利技术，而非对本专利技术的限定
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种恩赛特韦中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)
式
II
化合物与发生反应，得到式
III
化合物；
(2)
式
III
化合物经反应，得到式
V
化合物6‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑；
(3)
式
V
化合物6‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑经与甲基化试剂反应，得到式
VI
化合物6‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑；
(4)
式
Ⅵ
化合物6‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑与氨试剂反应，得到式
VII
化合物6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺；其中，
R
为
H、Boc、Ms、Ts、2.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤
(1)
包括以下条件：式
II
化合物与的摩尔比为
1:1
～
3。3.
根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤
(2)
包括：
(2
‑
1)
式
III
‑1化合物经反应，得到式
IV
化合物；
(2
‑
2)
式
IV
化合物经取代反应，脱保护基得到6‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑；其中
R1
为
Boc、Ms、Ts、4....

【专利技术属性】
技术研发人员：董理进，蒋胜前，刘华，林文清，
申请(专利权)人：重庆博腾制药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：