一种2-哌嗪乙腈衍生物及2-哌嗪乙腈的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
哌嗪乙腈衍生物及2
‑
哌嗪乙腈的制备方法
[
][0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种2
‑
哌嗪乙腈衍生物、2
‑
哌嗪乙腈的制备方法。
[
技术介绍
][0002]下式(V)所示的(S)
‑2‑
哌嗪乙腈是新型非小细胞肺癌新药阿达格拉西布(Adagrasib)合成 的关键中间体。阿达格拉西布(Adagrasib)是一种研究性、高选择性的有效口服小分子 KRASG12C抑制剂，通过优化以维持靶向抑制，这一特性对于治疗每24
–
48小时再生一次的 KRASG12C突变癌症非常重要。Adagrasib的研究表明，该药半衰期长，组织分布广泛，耐受 性好，同时Adagrasib在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和其他KRASG12C突变的实体瘤 中显示出单药疗效。
[0003][0004]目前，已有多篇文献报道了上述2
‑
哌嗪乙腈或其类似物的制备方法。例如:专利文献 WO2017/201161；US2019/0144444中报道了如下制备方法：
[0005][0006]其中，丙烯基腈为管制类化学品，毒性高，易聚合，反应体系杂乱，杂质含量高，造成 产品的收率低。
[0007]该专利文献中还报道了如下制备方法,专利文献CN113004269A中也报道了相似的制备方 法：
[0008][0009]其中，起始原料(R)
‑3‑
(羟甲基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯无商业化来源，大宗使用需要定制合 成，价格昂贵。同时，该路线还需要使用剧毒的氰化钾试剂作为氰基来源，毒性高，安全风 险大。
[0010]因此，寻找一种步骤简单、原料廉价易得、生产成本低、收率高的制备2
‑
哌嗪乙腈的方 法是目前急需解决的技术问题。
[
技术实现思路
][0011]为了解决上述问题，本专利技术提供了一种2
‑
哌嗪乙腈衍生物的制备方法，这种方法不使用 丙烯基腈，使得反应有序，仅通过一步亲核反应即可获得2
‑
哌嗪乙腈衍生物，本专利技术还公开 了一种2
‑
哌嗪乙腈的制备方法，这种方法原料易得，操作简便，获得的2
‑
哌嗪乙腈的总收率 高，适合放大，有利于工业化生产。
[0012]本专利技术的第一个技术方案如下：
[0013]一种2
‑
哌嗪乙腈衍生物的制备方法，将式II化合物与式III化合物在有机膦试剂、偶 氮活化试剂的条件进行亲核反应得到式I化合物；其反应式如下：
[0014][0015]其中，X为F、Cl、Br、I；
[0016]R1、R2为羟基保护基团，同时或各自为Bn、Cbz、Boc、Fmoc、Ts、Tfa、Trt。
[0017]优选的，R1、R2同时为Bn、Cbz、Boc、Fmoc、Ts、Tfa、Trt。
[0018]优选的，R1、R2同时为Bn、Cbz、Boc。
[0019]式II化合物中的羟基、卤素和式III化合物中带有氨基保护基的伯胺进行亲核反应，环 化后得到式I化合物。
[0020]本专利技术的第二个技术方案如下：
[0021]反应釜中依次加入有机膦试剂、反应溶剂、式III化合物、有机碱、式II化合物、偶氮 活化试剂，反应结束后纯化得到2
‑
哌嗪乙腈衍生物。
[0022]进一步，反应中所述的有机膦试剂包括三甲基膦、三环己基膦、三苯基膦。
[0023]进一步，偶氮活化试剂包括偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮苯、双
‑2‑
甲 氧乙基偶氮二羧酸酯、双(4
‑
氯苄基)偶氮二甲酸酯)、偶氮二甲酰二哌啶。
[0024]进一步，式II化合物包括3
‑
(S)、3
‑
(R)构型的手性化合物或者消旋体。
[0025]进一步所述反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯 甲烷中的一种或两种溶剂的混合。
[0026]进一步，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8
‑
二氮杂环[5,4,0]十一烯
‑ꢀ
7。
[0027]进一步，所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1～1.5:1，优选的1：1、1.1:1、 1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1；
[0028]优选的，所述式III化合物与有机碱摩尔比为1:0.5～2，优选的1:0.5、1:1、1:1.1、 1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:2；
[0029]优选的，所述式III化合物与偶氮活化试剂摩尔比为1:0.5～2，优选的，1:0.5、1:1、 1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:2.0；
[0030]优选的，反应中所述的降温加入偶氮活化试剂的温度为0～20℃；
[0031]优选的，反应中所述的升温反应温度为40～100℃；
[0032]优选的，反应中所述的升温后反应时间为2～48小时；
[0033]优选的，反应中所述的中控合格后体系降温的温度为0～50℃。
[0034]本专利技术的第三个技术方案公开了一种2
‑
哌嗪乙腈的制备方法。
[0035](1)向反应釜中依次加入有机膦试剂、反应溶剂，开启搅拌，加入二苄基乙二胺、有机 碱、4
‑
卤
‑3‑
羟基丁腈，加入偶氮活化试剂，过滤干燥得到二苄基2
‑
哌嗪乙腈；
[0036](2)二苄基
‑2‑
哌嗪乙腈脱保护，得到化合物2
‑
哌嗪乙腈。
[0037]优选的，4
‑
氯
‑3‑
羟基乙腈包括(S)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁腈、(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁腈或者消旋 体。
[0038]本专利技术的第四个技术方案公开了使用第三个技术方案制备的2
‑
哌嗪乙腈用于制备 Adagrasib(阿达格拉西布)。
[0039]相对于现有技术，本专利技术取得的有益效果：
[0040]1、起始原料更廉价易得；
[0041]2、方法更简单，通过一步简单的反应得到化合物I；
[0042]3、不使用高毒、不稳定的化学试剂；
[0043]4、反应的选择性更好，成本更低。
[具体实施例][0044]为进一步阐述本专利技术所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例对本专利技术作进一步地 说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本专利技术，而非对本专利技术的限 定。
[0045]实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按 照产品说明书进行。所用试剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
哌嗪乙腈衍生物的制备方法，其特征在于：将式II化合物与式III化合物在有机膦试剂、偶氮活化试剂的条件进行亲核反应得到式I化合物；其反应式如下：其中，X为F、Cl、Br、I；R1、R2为羟基保护基团，同时或各自为Bn、Cbz、Boc、Fmoc、Ts、Tfa、Trt。2.一种2
‑
哌嗪乙腈衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：反应釜中依次加入有机膦试剂、反应溶剂、式III化合物、有机碱、式II化合物、偶氮活化试剂，反应结束后纯化得到2
‑
哌嗪乙腈衍生物，其中，X为F、Cl、Br、I；R1、R2为羟基保护基团，同时或各自为Bn、Cbz、Boc、Fmoc、Ts、Tfa、Trt。3.根据权利要求2所述的一种2
‑
哌嗪乙腈衍生物的制备方法，其特征在于：反应中所述的有机膦试剂包括三甲基膦、三环己基膦、三苯基膦。4.根据权利要求2所述的一种2
‑
哌嗪乙腈衍生物的制备方法，其特征在于：偶氮活化试剂包括偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮苯、双
‑2‑
甲氧乙基偶氮二羧酸酯、双(4
‑
氯苄基)偶氮二甲酸酯)、偶氮二甲酰二哌啶。5.根据权利要求4所述的一种2
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哌嗪乙腈衍生物的制备方法，其特征在于：式II化合物包括3
‑
(S)、3
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(R)构型的手性化合物或者消旋体。6.根据权利要求4所述的一种2
‑
哌嗪乙腈衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷中的一种或两种溶剂的混合。7.根据权利要求4所述的一种2
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哌嗪乙腈衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8
‑
二氮杂环[5,4,0]十一烯
‑
7。8.根据权利要求4所述一种2
‑
哌嗪乙腈的制备方法，其特征在于：所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1～1.5:1；优选的，所述式III化合物与有机碱摩尔比为1:0.5～2；优选的，所述式III化合物与偶氮活化试剂摩尔比为1:0.5～2；优选的，反应中所述的降温加入偶氮活化试剂的温度为0～20℃；优选的，反应中所述的升温反应温度为40～100℃；优选的，反应中所述的升温后反应时间为2～48小时；优选的，反应中所述的中控合格后体系降温的温度为0～50℃。9.根据权利要求4
‑
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【专利技术属性】
技术研发人员：杜太平，戴笠，任迁，胡权芳，
申请(专利权)人：重庆博腾制药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：