一种奈玛特韦中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种奈玛特韦中间体的制备方法

【技术实现步骤摘要】
一种奈玛特韦中间体的制备方法
[
][0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种奈玛特韦中间体的制备方法
。
[
技术介绍
][0002](1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸甲酯及其相应的盐是波普瑞韦的重要中间体
。2011
年上市的波普瑞韦是由美国先灵葆雅公司研制并用于治疗慢性丙型肝炎
(WO2005/107745)。
[0003][0004]美国辉瑞公司公开的新冠口服药物
Paxlovid(Science,2021,374,1586)
是奈玛特韦与利托那韦联合的市售药物，
(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸甲酯及其相应的盐是奈玛特韦的重要中间体
。
[0005][0006]早期报道的
(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸甲酯及其相应盐的合成方法主要使用卡龙酸酐作为起始物料，合成步骤长，后处理复杂且存在安全隐患，工业生产成本较高
(WO2004/113295)
，
(WO2007/075790)
，
(CN103435532B)。
近几年来，科研工作者们报道了烯烃环丙烷化的新方法高效合成该类中间体
。
该方法首先由美国普渡
大学的
Uyeda
课题组于
2018
年进行了报道，作者使用简单的
N
‑
叔丁氧羰基
‑
2,5
‑
二氢吡咯和2，2‑
二氯丙烷作为反应底物，在钴催化条件下快速高效得到该波普瑞韦的中间体
(Angew.Chem.Int.Ed.,2018,57,13902)。
[0007]美国辉瑞公司
、
南京桦冠生物技术有限公司相继报道了使用同样的催化条件，实现了
[0008](1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸酯及其相应盐的高效合成
(WO2021250648A1)
，
(CN114057627A)。
这类方法同样存在一些缺陷，比如使用价格昂贵的无水溴化钴作为催化剂，三齿螯合配体
2,6
‑
双
[1
‑
(2
‑
叔丁基苯基亚胺基
)
乙基
]吡啶的合成同样需要使用价格昂贵的2‑
叔丁基苯胺作为原料，极长的反应时间
(5
天
)
，以及后处理精制需要柱层析等
。
这些缺点都大大增加了工业生产的成本
。
[
技术实现思路
][0009]为了解决上述问题，本专利技术提供了一种新的催化系统催化制备奈玛特韦中间体
(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐，这种方法简单，大大缩短了反应的时间，提高了收率，成本低，易于工业化生产
。
[0010]一种奈玛特韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0011][0012](1)(S)
‑
N
‑
叔丁氧羰基
‑
2,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
羧酸甲酯在催化体系下与
2,2
‑
二氯丙烷进行加成反应，得到化合物
(1R,2S,5S)
‑
N
‑
叔丁氧羰基
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸甲酯；
[0013](2)(1R,2S,5S)
‑
N
‑
叔丁氧羰基
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸甲酯经脱保护
、
成盐得到
(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐；
[0014]所述步骤
(1)
中催化体系包括氯化钴
、2,6
‑
双
[1
‑
(2
‑
异丙基苯基亚胺基
)
乙基
]吡啶，其中
(S)
‑
N
‑
叔丁氧羰基
‑
2,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
羧酸甲酯
、
氯化钴
、2,6
‑
双
[1
‑
(2
‑
异丙基苯基亚胺基
)
乙基
]吡啶的摩尔比为9～
11
：
0.5
～
1.5:0.5
～
1.5。
优选的9～
11
：
0.8
～
1.5:0.8
～
1.5
，优选的
10:1:1
[0015]进一步，
(1)
的反应条件包括向反应容器中加入催化剂无水氯化钴，
2,6
‑
双
[1
‑
(2
‑
异丙基苯基亚胺基
)
乙基
]吡啶，四氢呋喃，
20
～
40℃
下搅拌
0.5
～
1.5
小时形成金属配合物
。
[0016]进一步，向形成的金属配合物中加入锌粉，溴化锌，再加入
(S)
‑
N
‑
叔丁氧羰基
‑
2,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
羧酸甲酯
、2,2
‑
二氯丙烷，在
20
～
40本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种奈玛特韦中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)(S)
‑
N
‑
叔丁氧羰基
‑
2,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
羧酸甲酯在催化体系下与
2,2
‑
二氯丙烷进行加成反应，得到化合物
(1R,2S,5S)
‑
N
‑
叔丁氧羰基
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
[3.1.0]
己烷
‑2‑
羧酸甲酯；
(2)(1R,2S,5S)
‑
N
‑
叔丁氧羰基
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
[3.1.0]
己烷
‑2‑
羧酸甲酯经脱保护
、
成盐得到
(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
[3.1.0]
己烷
‑2‑
羧酸甲酯盐酸盐；所述步骤
(1)
中催化体系包括氯化钴
、2,6
‑
双
[1
‑
(2
‑
异丙基苯基亚胺基
)
乙基
]
吡啶，其中
(S)
‑
N
‑
叔丁氧羰基
‑
2,5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
羧酸甲酯
、
氯化钴
、2,6
‑
双
[1
‑
(2
‑
异丙基苯基亚胺基
)
乙基
]
吡啶的摩尔比为9～
11:0.5
～
1.5:0.5
～
1.5。2.
根据权利要求1所述的一种奈玛特韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤
(1)
的反应条件包括向反应容器中加入催化剂无水氯化钴，
2,6
‑
双
[1
‑
(2
‑
异丙基苯基亚胺基
)
乙基
]
吡啶，四氢呋喃，
20...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋胜前，佘志杰，刘华，林文清，
申请(专利权)人：重庆博腾制药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：