用于合成鞘氨醇制造技术

本发明专利技术涉及一种制备本说明书所述的由式6表示的化合物的新方法，其中所述化合物可以有效地用于合成鞘氨醇

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成鞘氨醇
‑1‑
磷酸酯受体激动剂的中间体的制备方法


[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请基于
2021
年4月
14
日提交的韩国专利申请号
10
‑
2021
‑
0048767
要求优先权权益，该韩国专利申请的全部公开内容作为本说明书的一部分并入
。
[0003]

[0004]本专利技术涉及一种用于合成鞘氨醇
‑1‑
磷酸酯受体激动剂的主要中间体的制备方法
。

技术介绍

[0005]鞘氨醇
‑1‑
磷酸酯
(S1P)
通过细胞内神经酰胺途径产生，其中神经酰胺为起始物质
。
神经酰胺通过两种途径产生，其中第一种途径为从头生物合成途径
。
神经酰胺还由细胞中的细胞膜成分鞘磷脂降解产生
。
各个组织中的
S1P
水平由两种生物合成鞘氨醇激酶
(SphK)
和两种生物可降解
S1P
磷酸酶
(S1P
溶解酶和溶血磷脂磷酸酶
)
控制
。
已知通过鞘氨醇激酶导致鞘氨醇磷酸化而产生的
S1P
介导各种细胞应答，如细胞增殖
、
细胞骨架组织和迁移
、
粘附和紧密连接组装以及形态发生
。S1P
以与其它血浆蛋白r/>(
包括白蛋白
)
的组合形式以高水平
(100
‑
1000nM)
存在于血浆中，而它以低水平存在于组织中
。
[0006]S1P
与
G
蛋白偶联受体
S1P
受体结合，以显示出各种生物功能
。
作为
S1P
受体亚型，迄今已知
S1P1
至
S1P5
，分别命名为内皮分化基因
(EDG)
受体
1、5、3、6
和
8。
已知
S1P
受体参与多种生物功能，如白细胞再循环
、
神经细胞增殖
、
形态变化
、
迁移
、
内皮功能
、
血管调节和心血管发育
。
[0007]近年来，许多研究已经发现通过这些受体的
S1P
信号传导过程在与多发性硬化相关的一系列应答
(
包括炎症应答
)
和修复过程中起重要作用，实际上，最近已批准非选择性
S1P1
激动剂作为多发性硬化的治疗剂
。S1P
受体在许多与诱发多发性硬化相关的细胞中广泛表达
。
尤其，
S1P1
受体在免疫系统中起非常重要的作用
。S1P1
受体主要表达于淋巴细胞如
T
细胞和
B
细胞的表面上并响应于
S1P
，从而参与淋巴细胞再循环
。
在正常条件下，体液中的
S1P
浓度高于淋巴组织中，因此
S1P
浓度差异导致淋巴细胞离开淋巴组织，从而沿输出淋巴循环
。
然而，当淋巴细胞中的
S1P1
受体被
S1P1
激动剂下调时，不会发生淋巴细胞从淋巴组织流出，从而减少了会造成中枢神经系统
(CNS)
炎症和组织损伤的自身侵袭性淋巴细胞的浸润
。
因此，获得了对多发性硬化的治疗效果
。
已经批准非选择性
S1P1
激动剂芬戈莫德作为治疗多发性硬化的口服药物
。
当它结合至
S1P1
受体并且被激活时，所述受体被降解或从淋巴细胞表面内在化
。
因此，反常地，芬戈莫德充当功能性
S1P1
拮抗剂
。
[0008]关于此类
S1P
受体激动剂，韩国未审查公开号
10
‑
2014
‑
0104376
公开了一种新型式1化合物，所述化合物作为
S1P
受体激动剂是有效的：
[0009][
式
1][0010][0011]其中
[0012]X
为
C
或
N
，
[0013]R1
为
H
或可取代的烷基，
[0014]R2
为
H、
可取代的烷基
、
卤素
、CN、CF3或
COCF3，
[0015]W
为
C、N、C
‑
烷氧基
、C
‑
卤素或
C
‑
CN
，
[0016]Q
为
CH2O
或
[0017]S
选自以下部分：
[0018][0019]在上述结构式中，
[0020]m
和
n
为
0、1、2
或3，
[0021]R3
至
R10
各自为
H、
烷基
、
卤素
、
卤代烷基或烷氧基烷基，
[0022]R11
为
H
，并且
[0023]R12
为
OH
，
NH2，，
[0024]在上述文件的一个具体示例中，公开了根据以下方案1的1‑
[1
‑
氯
‑6‑
(3
‑
氯
‑1‑
异丙基
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基甲氧基
)
‑
3,4
‑
二氢
‑
萘
‑2‑
基甲基
]‑
哌啶
‑4‑
甲酸的制备
(
在方案1中，“SG35”是指“1
‑
氯
‑6‑
羟基
‑
3,4
‑
二氢
‑
萘
‑2‑
甲醛”)。
[0025][
方案
1][0026][0027]在上述方案1中，如下更详细地描述1‑
氯
‑6‑
(3
‑
氯
‑1‑
异丙基
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基甲氧基...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种制备下式4的中间体化合物的方法，所述方法包括：
1)
在醇类溶剂和醇盐的存在下对式2化合物进行还原反应以得到式3化合物的步骤；以及
2)
用离去基团取代所述式3化合物的醇基团的步骤：
[
式
2][
式
3][
式
4]
其中
R1
为氢或者取代或未取代的烷基，
R2
为氢
、
取代或未取代的烷基
、
卤素
、CN、CF3或
COCF3，
R3
为取代或未取代的烷基，
X
为
C
或
N
，并且
L
为离去基团
。2.
根据权利要求1所述的制备方法，其中
R1
为
C1‑
C4取代或未取代的烷基，
R2
为卤素，
R3
为
C1‑
C4取代或未取代的烷基，并且
L
为选自氯
(Cl)、
溴
(Br)、
碘
(I)、
甲磺酸酯
(Oms)、
对甲苯磺酸酯
(OTs)
和三氟甲磺酸酯
(OTf)
的离去基团
。3.
根据权利要求1所述的制备方法，其中在步骤
1)
中，所述醇盐包括具有与所述醇类溶剂的烷基基团相同的烷基基团的醇盐
。...

【专利技术属性】
技术研发人员：金成昱，金琪大，李修旼，崔仁焕，
申请(专利权)人：株式会社，
类型：发明
国别省市：