Menin抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一类式I所示的化合物，具有Menin

【技术实现步骤摘要】
Menin抑制剂及其用途


[0001]本专利技术涉及一类具有Menin
‑
MLL蛋白
‑
蛋白相互作用抑制活性以及细胞增殖抑制活性的化合物，以及它们在治疗癌症和由menin
‑
MLL相互作用介导的其它疾病中的用途。

技术介绍
：
[0002]混合系白血病(MLL)蛋白是在急性白血病的临床和生物学独特亚型中突变的组蛋白甲基转移酶。MLL基因家族包括MLL1
‑
5五个成员，与多种肿瘤的发生发展及恶化、转移密切相关。多发性内分泌癌蛋白(menin蛋白)由多发性内分泌腺癌1型(MEN1)基因编码，MEN1基因在内分泌器官中起肿瘤抑制基因的作用。Menin蛋白与多种蛋白有相互作用，形成了复杂的相互作用网络。研究表明menin与MLL1、MLL2蛋白直接相互作用对于复合物组蛋白甲基化修饰(H3K4)的酶活、对靶基因转录调控及其相应的功能是不可或缺的。menin与MLL1的酰胺末端相互作用，并充当增加HOX和MEIS1等基因簇的转录的致癌辅因子。对于由MLL融合蛋白引起的一系列基因簇的异常激活和白血病的发作，menin与MLL融合蛋白之间的相互作用是必不可少的。此外，menin作为一种组织广谱表达的核蛋白，参与了多种重要转录调控复合物的形成，在机体中表现为多种重要的生物学功能。除了参与形成MLL1、MLL2表观遗传调控复合物，menin蛋白被报道与多种转录因子，包括JunD、NFKB、SMAD3相互作用，调控靶基因的转录激活或抑制。
[0003]使用小分子靶向Menin
‑
MLL相互作用,是开发MLL白血病新疗法有吸引力的策略。同时，抑制menin与野生型MLL1和MLL2的相互作用可能对许多实体癌具有潜在的治疗作用，如肝癌、脑、结肠、乳腺癌等。
[0004]因此，Menin
‑
MLL1蛋白
‑
蛋白相互作用抑制剂可以认为是潜在的肿瘤治疗化合物，具有广泛的应用前景，选择性靶向该作用界面，有利于用于与之相关的新药研发。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
[0006][0007]其中，
[0008]U选自N或CR
y
；
[0009]R
y
选自氢、卤素、氰基、硝基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷
基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
y1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
y1
R
y2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元碳环基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(4～10元杂环烷基)；其中，烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R
y3
取代；
[0010]R
y1
、R
y2
分别独立的选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元碳环基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(4～10元杂环烷基)；
[0011]R
y3
选自氢、卤素、氰基、硝基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基；
[0012]W选自氢、卤素、氰基、硝基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
C1
R
C2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
C1
；
[0013]R
C1
、R
C2
分别独立的选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基；
[0014]A环选自5～10元碳环、5～10元杂环；其中，碳环、杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R
A1
取代；
[0015]R
A1
选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR
a1
R
a2
、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
a1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
a1<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：其中，U选自N或CR
y
；R
y
选自氢、卤素、氰基、硝基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
y1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
y1
R
y2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元碳环基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(4～10元杂环烷基)；其中，烷基、亚烷基、碳环基、杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R
y3
取代；R
y1
、R
y2
分别独立的选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元碳环基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(4～10元杂环烷基)；R
y3
选自氢、卤素、氰基、硝基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基；W选自氢、卤素、氰基、硝基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
C1
R
C2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
C1
；R
C1
、R
C2
分别独立的选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基；A环选自5～10元碳环、5～10元杂环；其中，碳环、杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R
A1
取代；R
A1
选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、＝CR
a1
R
a2
、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
a1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
a1
R
a2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
a1
COR
a2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
CONR
a1
R
a2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
COOR
a1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
COR
a1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元碳环基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(4～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(6～10元芳环)或
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；其中，烷基、亚烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R
a3
取代；或者连接于同一原子的两个R
A1
与其相连的原子一起形成3～10元碳环、4～10元杂环；其中，碳环、杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R
a3
取代；R
a1
、R
a2
分别独立的选自氢、氘、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基；R
a3
选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
OC1‑6烷基；L选自
‑
NR
B1
‑
(5～10元碳环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
NR
B1
‑
(5～10元杂环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
NR
B1
‑
(5～12元螺环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
NR
B1
‑
(5～12元螺杂环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
NR
B1
‑
(5～12元桥环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
NR
B1
‑
(5～12元桥杂环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
NR
B1
‑
(5～10元碳环)
‑
、
‑
NR
B1
‑
(5～10元杂环)
‑
、
‑
NR
B1
‑
(5～12元螺环)
‑
、
‑
NR
B1
‑
(5～12元螺杂环)
‑
、
‑
NR
B1
‑
(5～12元桥环)
‑
、
‑
NR
B1
‑
(5～12元桥杂环)
‑
、
‑
(5～12元碳环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
(5～10元杂环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
(5～12元螺环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
(5～12元螺杂环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
(5～12元桥杂环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
(5～12元碳环)
‑
、
‑
(5～10元杂环)
‑
、
‑
(5～12元螺环)
‑
、
‑
(5～12元螺杂环)
‑
、
‑
(5～12元桥杂环)
‑
；其中，碳环、杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R
b1
取代；R
B1
、R
B2
分别独立的选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
1～4
亚烷基
‑
OR
b2
；R
b1
选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
b3
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
b3
COR
b4
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
CONR
b3
R
b4
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元碳环基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(4～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(6～10元芳环)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R
b2
选自氢、
‑
C1‑6烷基；R
b3
、R
b4
分别独立的选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基或卤素取代的
‑
C
2～6
炔基；R1、R2、R3、R4、R5、R1’
、R2’
、R3’
、R4’
分别独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
D1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
D1
R
D2
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元碳环基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(4～10元杂环烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(6～10元芳环)或
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R
D3
取代；或者连接于同一个原子的R1与R1’
、R2与R2’
、R3与R3’
、R4与R4’
分别与其相连的原子一起形成3～10元碳环基、4～10元杂环烷基、其中碳环基、杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R
D3
取代；或者R1、R2、R3、R4、R5中的任意非相邻的两者，或R1、R2、R3、R4、R5中的任意三者之间相互连接，与其连接原子所在的环共同形成7～12元桥环烷基、7～12元桥杂环烷基，其中桥环烷基、桥杂环烷基可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R
D3
取代；R
D1
、R
D2
分别独立的选自氢、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(3～10元碳环基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
(4～10元杂环烷基)；每个R
D3
分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、＝S、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
d1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
d1
R
d2
；R
d1
、R
d2
分别独立的选自氢、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基或卤素取代的
‑
C
2～6
炔基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：L选自
‑
NR
B1
‑
(5元碳环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
NR
B1
‑
(6元碳环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
NR
B1
‑
(7元碳环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
NR
B1
‑
(5元杂环)
‑
、
‑
NR
B1
‑
(6元杂环)
‑
、
‑
NR
B1
‑
(7元杂环)
‑
、
‑
(5元杂环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
(6元杂环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
(7元杂环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
(7元螺杂环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
(8元螺杂环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
(9元螺杂环)
‑
NR
B2
‑
、
‑
(7元螺
杂环)
‑
、
‑
(8元螺杂环)
‑
、
‑
(9元螺杂环)
‑
；其中，碳环、杂环、螺杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的R
b1
取代；R
B1
、R
B2
分别独立的选自氢、<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，白晓光，赵洪川，陈迪，瞿庆喜，刘畅，农云宏，杨芳，胡勇箭，
申请(专利权)人：成都先导药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：