一种新颖的氨基甲酸酯类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种抗血小板聚集药物及其用途。该药物为式I结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物；本发明专利技术的化合物具有显著的抗血小板聚集效果，较适宜的水溶性和良好的稳定性，有望成为新一类的可注射用的抗血小板聚集药。血小板聚集药。血小板聚集药。

【技术实现步骤摘要】
一种新颖的氨基甲酸酯类化合物及其用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种氨基甲酸酯类化合物，以及所述化合物在制备抗血小板聚集药物中用途。

技术介绍

[0002]本领域公知，血小板聚集可以引发一系列心、脑血管及其他动脉循环障碍疾病，包括（1）急性冠状动脉综合征(ACS)，如不稳定型心绞痛(UA)、急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)和急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)；（2）动脉粥样硬化疾病，如心肌梗死、缺血性卒中、外周动脉性疾病；（3）以及血栓性并发症等。针对目前的抗血小板凝集药物中，氯吡格雷因出血风险较小备受关注，但因其存在“氯吡格雷抵抗”现象大大限制了该药物的起效时间和应用场景，如急性血栓。虽然现有技术也尝试制备氯吡格雷的注射剂型，以期达到快速起效，克服急性治疗环境中起效慢等缺陷，如Ascendia公司的ASD
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002纳米乳剂、CyDex公司的MDCO
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157（环糊精包合）注射剂以及Jina Pharmaceuticals公司的JIN
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2013纳米脂质体注射剂；但至今因氯吡格雷的溶解度和水、光、热稳定性问题，均以失败告终。此外，以成都施贝康生物医药科技有限公司为首开发的氯吡格雷代谢中间产物2
‑
氧代氯吡格雷，虽然克服了“氯吡格雷抵抗”不良反应，获得起效快速、生物利用度更高等优势；但在研究中发现，2
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氧代氯吡格雷仍然存在水中不稳定性缺陷，对于开发成注射剂型的挑战和限制极大。因此，继而开发中间代谢物2
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氧代氯吡格雷的衍生物引起了社会各界的广泛关注。
[0003]目前，以2
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氧代氯吡格雷为基础的前药分子中仅维卡格雷进入临床，且是片剂形式。但在对比研究中发现，维卡格雷仍然存在诸多局限性，如溶解度和热稳定性等不理想，同样将很大程度限制其给药形式和临床应用场景。
[0004]综上，开发一种可体内持续长久释放出氯吡格雷活性代谢物成分（H4）且水溶性和稳定性较好的前药分子，同时解决氯吡格雷不可注射的特性，是目前临床亟待解决的难题。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的之一在于，提供一种水中溶解度优良的2
‑
氧代氯吡格雷前药分子化合物。
[0006]本专利技术的目的之二在于，提供一种可用于预防和治疗因血小板聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病的用途。
[0007]本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物：
。
[0008]进一步地，上述药学上可接受的盐包含富马酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐或琥珀酸盐。
[0009]进一步地，上述药学上可接受的盐选自富马酸盐，其中富马酸与I所示的化合物的摩尔比为1：1或2：1。
[0010]本专利技术提供一种含有上述任一化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物或氘代物的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受辅料。
[0011]本专利技术还提供上述化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物或氘代物在制备预防和/或治疗因血小板聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病中的药物中的用途。
[0012]进一步地，上述因血小板聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，包括但不限于急性冠脉动脉综合征、动脉粥样硬化疾病、或血栓性并发症。
[0013]进一步地，上述急性冠脉动脉综合征包括但不限于心绞痛或心肌梗死。
[0014]更进一步地，上述急性冠脉动脉综合征包括但不限于不稳定型心绞痛(UA)、急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)或急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)。
[0015]进一步地，上述动脉粥样硬化疾病包括但不限于心肌梗死、缺血性卒中或外周动脉性疾病。
[0016]更进一步地，上述缺血性卒中包括但不限于脑卒中。
[0017]进一步地，上述血栓性并发症包括但不限于肺梗死。
[0018]有益技术效果：
[0019]本专利技术的化合物具有更好的体外药效、更优的药代动力学特征。具体地，本专利技术的化合物具有较强的抗血小板聚集作用，起效快且体内药代的血药浓度和生物利用度高，半衰期较长，药效更优。此外，本专利技术的化合物体外溶解度好、稳定性高，溶血风险小、无心脏毒性且血管刺激风险小，安全性高，更有利于做成注射液，弥补临床不足。
具体实施方式
[0020]以下将结合实施例和试验例对本专利技术作进一步的详细描述，本专利技术的实施例和试验例仅用于说明本专利技术的技术方案，并非对本专利技术的限制，凡依照本专利技术公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本专利技术的保护范围。
[0021]本专利技术的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐均可选择实施例的合成路线进行制备，并根据取代基或成盐的需要，对反应原料和反应溶剂的常规条件加以调整，这些都是本领域的技术人员在本专利技术公开内容的基础上可以实现的。此外，本专利技术的柱层析在没有特别说明的情况下指硅胶柱层析，洗脱溶剂在没有特别说明的情况下可以结合反应溶剂与本领域技术人员的公知常识或者常用手段确定单一或者混合洗脱溶剂。
[0022]化合物的结构是核磁共振（1H NMR）或液质联用（LC
‑
MS）来确定的。
[0023]液质联用仪（LC
‑
MS）为安捷伦G6120B（与液相Agilent 1260配用）；核磁共振仪（1H NMR）为Bruker AVANCE
‑
400或Bruker AVANCE
‑
800，核磁共振（1H NMR）位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出，测定溶剂为DMSO
‑
d6或CDCl3，内标为四甲基硅烷（TMS），化学位移是以10
‑6（ppm）作为单位给出。
[0024]本专利技术的术语“室温”是指温度处于10～25℃之间。
[0025]实施例1
[0026]（S）
ꢀ‑5‑
（1
‑
（2
‑
氯苯基）
‑2‑
（甲氧基
‑
d3）
‑2‑
氧乙基）
‑
4,5,6,7
‑
四氢噻吩并[3,2
‑
c]吡啶
‑2‑
基
‑4‑
甲基哌嗪
‑1‑
羧酸酯（化合物1）的制备
[0027]步骤1：（R）
‑2‑
（2
‑
氯苯基）
‑2‑
羟基乙酸甲
‑
d3
‑
酯（中间体b）的制备室温下将4g (R)
‑
邻氯扁桃酸投入50mL三口瓶中，加入12mL无水氘代甲醇搅拌溶解，后缓慢滴加0.17g浓硫酸。滴毕，以油浴本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物：。2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包含富马酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐或琥珀酸盐。3.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物或氘代物，其特征在于，所述化合物药学上可接受的盐选自富马酸盐，其中富马酸与I所示的化合物的摩尔比为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：周广林，
申请(专利权)人：成都施贝康生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：