一种氧杂氮杂双环类衍生物的晶型及制备方法技术

本公开涉及一种氧杂氮杂双环类衍生物的晶型及制备方法。具体而言，本公开涉及化合物(6

【技术实现步骤摘要】
一种氧杂氮杂双环类衍生物的晶型及制备方法


[0001]本公开涉及一种氧杂氮杂双环类衍生物的晶型及制备方法，属于制药领域。

技术介绍

[0002]磷脂酰肌醇3
‑
激酶(phosphoinositide 3
‑
kinase，PI3K)是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键调节激酶，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成等过程。PI3K异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关，不同类型的PI3K发挥着不同的功能。PI3K有四种亚型，分别是α，β，γ和δ，其中PI3Kδ主要存在于免疫细胞和血液细胞中，与免疫、血液肿瘤以及炎症的发生密切有关(Cell,170(4),605
‑
635)。PCT/CN2021/109205提供了一类新的PI3Kδ抑制剂，寻找该申请中公开化合物的开发形式，具有重要的临床方面的意义。

技术实现思路

[0003]本公开提供化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮(式(I)所示化合物)的晶型、盐型、盐型对应的晶型及各自的制备方法，
[0004][0005]本公开提供一种式(I)所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在8.526、9.267、14.138、18.686、19.450、24.372处有特征峰。
[0006]可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在8.526、9.267、11.898、14.138、18.686、19.450、20.946、22.472、24.372、27.502处有特征峰。
[0007]可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在8.526、9.267、11.016、11.898、14.138、15.993、17.375、18.686、19.450、20.946、22.067、22.472、23.650、24.372、25.105、26.652、27.502、28.598、29.456、31.369处有特征峰。
[0008]可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，如附图1所示。
[0009]本公开提供一种式(I)所示化合物的I晶型的制备方法一，包括以下步骤：将式(I)所示化合物与溶剂1混合，加热溶解，降温析出晶体，所述溶剂1选自醇类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酮类溶剂与水的混合溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、取代低级烷烃与醇类溶剂的
混合溶剂、醚类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂。
[0010]可选的实施方案中，所述溶剂1选自甲醇、乙醇、正丙醇、甲醇
‑
水、乙醇
‑
水、异丙醇
‑
水、丙酮
‑
水、乙腈、2
‑
丁酮、二氯甲烷
‑
甲醇、四氢呋喃
‑
乙醇。
[0011]本公开中“甲醇
‑
水”是指甲醇与水的混合溶剂。
[0012]本公开提供一种式(I)所示化合物的I晶型的制备方法二，包括以下步骤：将式(I)所示化合物与溶剂2混合，打浆，析出晶体，所述溶剂2选自醇类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、取代的低级烷烃与醇类溶剂的混合溶剂、醚类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂、芳香烃类溶剂、低级烷烃、醚类溶剂与水的混合溶剂、醚类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂或水。
[0013]可选的实施方案中，所述的溶剂2选自甲醇、甲醇
‑
水、乙醇、乙醇
‑
水、异丙醇
‑
水、二氧六环
‑
乙醇、二氯甲烷
‑
甲醇、四氢呋喃
‑
乙醇、甲苯、对二甲苯、正辛烷、二氧六环
‑
水、二氧六环
‑
乙酸乙酯、丙二醇甲醚、正庚烷、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇、水、异丙醚、异戊醇。
[0014]本公开提供一种式(I)所示化合物的I晶型的制备方法三，包括以下步骤：将式(I)所示化合物与溶剂3混合，溶清，挥发析晶，所述溶剂3选自醇类溶剂、醇类溶剂与水的混合溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂、芳香烃类溶剂、取代低级烷烃、砜类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺类溶剂。
[0015]可选的实施方案中，所述的溶剂3选自异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、甲醇
‑
水、二氧六环
‑
乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二甲基亚砜、硝基甲烷、三氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺或N,N
‑
二甲基乙酰胺。
[0016]本公开提供一种式(I)所示化合物的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在7.430、9.014、18.659、19.552、20.272、23.623、24.002处有特征峰。
[0017]可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在7.430、9.014、11.481、12.736、14.979、18.659、19.552、20.272、22.348、23.623、24.002处有特征峰。
[0018]可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在7.430、9.014、9.628、11.481、12.736、13.292、14.979、15.769、17.957、18.659、19.552、20.272、20.879、22.348、23.623、24.002、25.604、27.592、30.066、31.607处有特征峰。
[0019]可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，如附图2所示。
[0020]本公开提供一种式(I)所示化合物的II晶型的制备方法一，包括以下步骤：将式(I)所示化合物与溶剂4混合，加热溶解，降温析出晶体，所述的溶剂选自醚类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂。
[0021]可选的实施方案中，所述溶剂4选自二氧六环和乙醇的混合溶剂。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在8.526、9.267、14.138、18.686、19.450、24.372处有特征峰，优选地，在8.526、9.267、11.898、14.138、18.686、19.450、20.946、22.472、24.372、27.502处有特征峰，最优选地，在8.526、9.267、11.016、11.898、14.138、15.993、17.375、18.686、19.450、20.946、22.067、22.472、23.650、24.372、25.105、26.652、27.502、28.598、29.456、31.369处有特征峰。2.化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在7.430、9.014、18.659、19.552、20.272、23.623、24.002处有特征峰，优选地，在7.430、9.014、11.481、12.736、14.979、18.659、19.552、20.272、22.348、23.623、24.002处有特征峰，最优选地，在7.430、9.014、9.628、11.481、12.736、13.292、14.979、15.769、17.957、18.659、19.552、20.272、20.879、22.348、23.623、24.002、25.604、27.592、30.066、31.607处有特征峰。3.化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮的可药用盐，所述的可药用盐选自对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或盐酸盐。4.根据权利要求3所述的可药用盐，其中(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮与酸分子的比值选自1:5
‑
5:1，优选3:1、2:1、1:1、1:2或1:3。5.化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮的对甲苯磺酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在9.212、11.652、13.961、17.580、17.942、22.600处有特征峰，优选地，在9.212、10.858、11.652、13.961、14.719、15.226、17.580、17.942、18.405、20.241、22.600处有特征峰，最优选地，在9.212、10.858、11.652、13.961、14.719、15.226、17.020、17.580、17.942、18.405、19.098、20.241、21.605、22.600、23.584、24.376、27.510、29.786处有特征峰。6.化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮的对甲苯磺酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在8.253、14.818、19.082、21.740、26.253处有特征峰，优选地，在8.253、10.538、11.197、14.818、16.786、17.304、19.082、20.405、21.740、22.239、26.253处有特征峰，最优选地，在8.253、9.474、10.538、11.197、13.193、14.818、16.233、16.786、17.304、19.082、20.405、21.740、22.239、23.158、23.683、24.800、25.234、26.253、27.727、29.346、31.271处有特征峰。7.化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮的对甲苯磺酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在15.467、18.048、18.769、19.621、23.584、23.831、25.558处有特征峰，优选地，在8.931、14.259、15.467、16.301、17.431、18.048、18.769、19.621、23.584、23.831、25.558、27.084、27.216处有特征峰，最优选地，在7.745、8.931、11.808、
13.424、14.259、14.941、15.467、16.301、16.995、17.431、18.048、18.769、19.621、20.553、21.045、22.847、23.584、23.831、24.871、25.558、27.084、27.216、28.243、29.522处有特征峰。8.化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮的对甲苯磺酸盐的d晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在9.359、11.336、11.974、17.322、21.100、21.743处有特征峰，优选地，在9.359、10.236、11.336、11.974、14.257、14.755、15.619、17.322、18.860、21.100、21.743处有特征峰，最优选地，在9.359、10.236、11.336、11.974、14.257、14.755、15.619、17.322、18.860、21.100、21.743、24.343、26.322、27.708、30.248、31.567、32.920处有特征峰。9.化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮的甲磺酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在4.734、14.753、18.505、23.162、24.970处有特征峰，优选地，在4.734、14.753、15.271、16.930、17.463、18.505、19.588、23.162、24.970、26.705、29.284处有特征峰，最优选地，在4.734、7.717、9.532、11.511、12.698、13.407、14.753、15.271、16.930、17.463、18.505、19.588、20.318、23.162、23.836、24.970、26.705、27.378、29.284处有特征峰。10.化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮的甲磺酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在4.665、9.178、15.490、15.815、19.032处有特征峰，优选地，在4.665、9.178、15.490、15.815、17.646、19.032、19.989、22.464、24.279处有特征峰，最优选地，在4.665、9.178、13.330、13.380、15.490、15.815、16.657、17.646、19.032、19.989、20.970、21.770、22.464、23.386、24.279、27.312、28.961处有特征峰。11.化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮的甲磺酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在14.359、17.007、18.139、18.875、22.231、24.066处有特征峰，优选地，在9.696、13.011、14.359、15.186、15.965、17.007、18.139、18.875、20.354、21.156、22.231、24.066、25.464、26.817处有特征峰。12.化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮的酒石酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在8.863、16.371、18.148、18.432、18.929、20.470、25.315处有特征峰，优选地，在8.863、13.896、15.475、16.371、18.148、18.432、18.929、20.470、21.940、25.315、27.036处有特征峰，最优选地，在8.863、12.599、13.896、14.447、15.475、16.371、18.148、18.432、18.929、20.470、21.077、21.940、22.595、23.155、25.315、27.036、29.124、31.534处有特征峰。13.化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮的酒石酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在4.914、15.429、17.850、18.643、19.386处有特征峰，优选地，在4.914、9.293、9.751、15.429、16.643、17.850、18.643、19.386、22.649、24.673、
27.081、29.522处有特征峰。14.化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮的磷酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在8.889、16.089、19.079、20.143、23.103、24.954处有特征峰，优选地，在7.573、8.889、14.216、16.089、17.403、19.079、20.143、20.763、23.103、24.954、26.454、28.796、29.324处有特征峰。15.化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮的磷酸盐的b晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在7.690、12.508、19.186、20.687、23.430处有特征峰，优选地，在7.690、8.975、12.508、16.102、19.186、20.687、22.893、23.430、25.261处有特征峰，最优选地，在7.690、8.975、12.508、13.391、14.042、16.102、16.497、17.322、19.186、20.687、22.893、23.430、25.261、26.487、28.961、34.965、38.560处有特征峰。16.化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]吡唑
‑3‑
基)(4
‑
氧杂
‑7‑
氮杂螺[2.5]辛
‑7‑
基)甲酮的磷酸盐的c晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在5.018、9.864、14.226、16.440、20.903处有特征峰，优选地，在5.018、9.864、14.226、16.440、18.963、20.903、22.649、24.678、28.664处有特征峰。17.化合物(6
‑
氟
‑1‑
(4
‑
(吗啉基甲基)苯基)
‑
5,5
‑
二氧负基
‑
1,4
‑
二氢硫代色烯并[4,3
‑
c]...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶景泉，邵启云，冯君，贺峰，贾丽娜，姚佳琪，王捷，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：