杂环化合物、包含其的药物组合物及其抗肿瘤应用制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物，以及含有所述化合物的药物组合物，及其抗肿瘤应用。通式中各变量如权利要求书和说明书所定义；HPK1 Ligands——LIN——EL(I)。Ligands——LIN——EL(I)。

【技术实现步骤摘要】
杂环化合物、包含其的药物组合物及其抗肿瘤应用

：
[0001]本专利技术属于药物化学领域。具体涉及一类新型的靶向HPK1蛋白及其突变蛋白的PROTAC分子，及其制备方法和应用，以及包含该类化合物的药物组合物。

技术介绍
：
[0002]HPK1是hematopoietic progenitor kinase 1(造血祖细胞激酶1)的简称，又名MAP4K1，是MAP4K家族的成员之一，它是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，主要在造血干细胞，T细胞，B细胞，NK细胞，树突细胞等造血免疫相关的细胞中表达。
[0003]HPK1激酶可与许多接头蛋白结合，如SLP76家族，Gads、HIP
‑
55、GRB2家族，LAT、CRK家族等相互作用，活化造血干细胞的SAPK/JNK信号途径，从而对TCR通路进行负向调节。HPK1激酶是TCR信号的关键负反馈调节因子，能负调控树突细胞活化和T细胞与B细胞反馈；而抑制HPK1可增强T细胞活性，从而提高抗肿瘤免疫的应答。
[0004]泛素
‑
蛋白酶体途径是较普遍的一种内源蛋白降解方式，需要降解的蛋白先被泛素化修饰，然后被蛋白酶体分解为较小的多肽、氨基酸以及可以重复使用的泛素。PROTAC(proteolysis targeting chimeras)，即蛋白降解靶向嵌合体，是近年来新兴的热门研究领域。PROTAC分子一般可分为三个部分，一端为与特定靶蛋白结合的小分子片段(warhead)，另一端为具有泛素化功能的E3连接酶的配体(E3 ligase ligand)，以及将两者连接起来的连接体(linker)。PROTAC分子利用了细胞的蛋白泛素化降解途径，可选择性的降解目标靶蛋白。具体而言，由于PROTAC分子的两端分别为靶蛋白与E3连接酶的配体片段，所以PROTAC分子可同时与靶蛋白和E3连接酶结合，促进了靶蛋白的泛素化，进而被蛋白酶体识别并加以降解。
[0005]十多年前，研发人员就发现了HPK1可能是一种潜在的癌症免疫治疗靶点，但截止目前尚还没有相关药物上市。设计具有靶向特定蛋白的降解剂是药物开发的新模式，公开号WO2021226262A1、WO2020227325A1的国际专利披露了HPK1蛋白降解剂，然而其选择性、药效等并不十分理想。因此，提供更高选择性和更好药效的HPK1降解剂具有重要的意义。我们希望利用蛋白降解技术，开发可以降解HPK1蛋白的化合物，以期解决未满足的临床需求。

技术实现思路

[0006]本专利技术一方面提供通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，
[0007]HPK1Ligands
‑
LIN
‑
EL (I)
[0008]其中，HPK1 Ligands为与HPK1结合的配体，如HPK1的抑制剂，表示为通式(II)和通式(II
‘
)：
与其相连的C原子一起形成C3‑8环烷基或4
‑
12元杂环基；
[0021]L、L
’
各自独立的为化学键或
‑
(CR
22
)
p
‑
R
L
‑
(CR
32
)
q
‑
；
[0022]R2、R3各自独立的选自氢、氘、NR
N
、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基；或两个R2或两个R3与相连的C一起形成C3‑8环烷基或4
‑
12元杂环基；所述C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基任选的被1、2、3或4个R
##
取代；
[0023]R
L
选自O、S、NR
N
、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NR
N
、NR
N
C(O)、NR
N
C(O)NR
N
、S(O)1‑2、S(O)1‑2O、OS(O)1‑2、S(O)1‑2NR
N
、NR
N
S(O)1‑2、NR
N
S(O)1‑2NR
N
、C1‑6亚烷基、卤代C1‑6亚烷基、C1‑6亚烷氧基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C3‑8亚环烷基、4
‑
12元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
16元亚杂芳基；所述C1‑6亚烷基、卤代C1‑6亚烷基、C1‑6亚烷氧基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C3‑8亚环烷基、4
‑
12元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
16元亚杂芳基任选的被1、2、3或4个R
##
所取代；
[0024]Y1为N或C原子，且其任选地被一或两个R
Y1
所取代；
[0025]Y2为N或C原子，且其任选地被一或两个R
Y2
所取代；或，Y2不存在，Y1与Y3连接；
[0026]Y3为N或C原子，且其任选地被一或两个R
Y3
所取代；
[0027]Y4为N或C原子，且其任选地被一或两个R
Y4
所取代；
[0028]Y5为N或C原子，且其任选地被一或两个R
Y5
所取代；
[0029]Y6为N或C原子，且其任选地被一或两个R
Y6
所取代；
[0030]R
Y1
、R
Y2
、R
Y3
、R
Y4
、R
Y5
、R
Y6
各自独立的表示为：
‑
(CR
e2
)
n1
‑
R
#1
‑
(CR
f2
)
n2
‑
R
#2
；
[0031]R
e
相同或不同，R
f
相同或不同，R
e
、R
f
、R
#2
各自独立的为氢、氘、NR
a
R
b
、羟基、卤素、氰基、C(O)R
d
、C(O)OR
d
、OC(O)R
d
、C(O)NR
a
R
b
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，HPK1 Ligands——LIN——EL
ꢀꢀ
(I)其中，HPK1 Ligands为与HPK1结合的配体，如HPK1的抑制剂，表示为通式(II)和通式(II
‘
)：)：为单键或双键；为HPK1 Ligands与LIN的连接点；L
’
连接至X1所在的环，L连接至Z4所在的环，或L
’
连接Z4所在的环，L连接至X1所在的环，或L
’
、L同时连接至X1所在的环；X1、X2、X3、X4各自独立的选自N或CR
X
；R
X
相同或不同，且R
x
各自独立的为：
‑
(CR
’2)
S
‑
R
#
‑
(CR
*2
)
t
‑
R1；R
’
相同或不同，R
*
相同或不同，R
’
、R
*
、R1各自独立的为氢、氘、NR
a
R
b
、羟基、卤素、氰基、COR
d
、C(O)NR
a
R
b
、NR
N
C(O)R
d
、NR
N
C(O)NR
a
R
b
、C(O)OR
d
、OC(O)R
d
、S(O)1‑2R
d
、S(O)1‑2NR
a
R
b
、NR
N
S(O)1‑2R
d
、S(O)1‑2OR
d
、OS(O)1‑2R
d
、P(＝O)R
a
R
b
、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基；或，两个R
’
或两个R
*
与其相连的C原子一起形成C3‑8环烷基或4
‑
12元杂环基；所述C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基任选的被1、2、3或4个R”所取代；R
#
为化学键、O、S、NR
N
、C(O)、C(O)NR
N
、NR
N
C(O)、C(O)O、OC(O)、S(O)1‑2、S(O)1‑2NR
N
、NR
N
S(O)1‑2、S(O)1‑2O、OS(O)1‑2、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C3‑8亚环烷基、4
‑
12元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
16元亚杂芳基；所述C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C3‑8亚环烷基、4
‑
12元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
16元亚杂芳基任选的被1、2、3或4个R”所取代；Z1为O、S、N或C原子，其任选的被一或两个R
Z1
所取代；Z2为O、S、N或C原子，其任选的被一或两个R
Z2
所取代；Z3为O、S、N或C原子，其任选的被一或两个R
Z3
所取代；Z4为O、S、N或C原子，其任选的被一或两个R
Z4
所取代；或，Z1不存在，Z2连接至与Z1相连的C原子上；R
Z1
、R
Z2
、R
Z3
、R
Z4
各自独立的为不存在、氢、氘、NR
a
R
b
、羟基、卤素、氰基、C(O)NR
a
R
b
、COR
d
、
‑
(C(R4)2)1‑6‑
R4’
、卤代C1‑6烷基、羟代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
O
‑
C3‑8环烷基、C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基；或，Z1与两个R
Z1
一起形成C＝O、C3‑8环烷基或4
‑
12元杂环基；或，Z2与两个R
Z2
一起形成C＝O、C3‑8环烷基或4
‑
12元杂环基；或，Z3与两个R
Z3
一起形成C＝O、C3‑8环烷基或4
‑
12元杂环基；或，Z4与两个R
Z4
一起形成C＝O、C3‑8环烷基或4
‑
12元杂环基；所述C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔
基、C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基任选的被1、2、3或4个R”取代；R4、R4’
各自独立的选自氢、氘、NR
a
R
b
、羟基、卤素、C(O)NR
a
R
b
、COR
d
、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基；所述C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基任选的被1、2、3或4个R”取代；或两个R4与其相连的C原子一起形成C3‑8环烷基或4
‑
12元杂环基；L、L
’
各自独立的为化学键或
‑
(CR
22
)
p
‑
R
L
‑
(CR
32
)
q
‑
；R2、R3各自独立的选自氢、氘、NR
N
、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基；或两个R2或两个R3与相连的C一起形成C3‑8环烷基或4
‑
12元杂环基；所述C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基任选的被1、2、3或4个R
##
取代；R
L
选自O、S、NR
N
、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NR
N
、NR
N
C(O)、NR
N
C(O)NR
N
、S(O)1‑2、S(O)1‑2O、OS(O)1‑2、S(O)1‑2NR
N
、NR
N
S(O)1‑2、NR
N
S(O)1‑2NR
N
、C1‑6亚烷基、卤代C1‑6亚烷基、C1‑6亚烷氧基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C3‑8亚环烷基、4
‑
12元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
16元亚杂芳基；所述C1‑6亚烷基、卤代C1‑6亚烷基、C1‑6亚烷氧基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C3‑8亚环烷基、4
‑
12元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
16元亚杂芳基任选的被1、2、3或4个R
##
所取代；Y1为N或C原子，且其任选地被一或两个R
Y1
所取代；Y2为N或C原子，且其任选地被一或两个R
Y2
所取代；或，Y2不存在，Y1与Y3连接；Y3为N或C原子，且其任选地被一或两个R
Y3
所取代；Y4为N或C原子，且其任选地被一或两个R
Y4
所取代；Y5为N或C原子，且其任选地被一或两个R
Y5
所取代；Y6为N或C原子，且其任选地被一或两个R
Y6
所取代；R
Y1
、R
Y2
、R
Y3
、R
Y4
、R
Y5
、R
Y6
各自独立的表示为：
‑
(CR
e2
)
n1
‑
R
#1
‑
(CR
f2
)
n2
‑
R
#2
；R
e
相同或不同，R
f
相同或不同，R
e
、R
f
、R
#2
各自独立的为氢、氘、NR
a
R
b
、羟基、卤素、氰基、C(O)R
d
、C(O)OR
d
、OC(O)R
d
、C(O)NR
a
R
b
、NR
N
C(O)R
d
、S(O)1‑2R
d
、S(O)1‑2NR
a
R
b
、NR
N
S(O)1‑2R
d
、S(O)1‑2OR
d
、OS(O)1‑2R
d
、P(＝O)R
a
R
b
、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基；或，两个R
e
或两个R
f
与其相连的C原子一起形成C3‑8环烷基或4
‑
12元杂环基；所述C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基任选的被1、2、3或4个R
##
所取代；R
#1
为化学键、O、S、NR
N
、C(O)、C(O)NR
N
、NR
N
C(O)、NR
N
C(O)NR
N
、C(O)O、OC(O)、S(O)1‑2、S(O)1‑2NR
N
、NR
N
S(O)1‑2、NR
N
S(O)1‑2NR
N
、S(O)1‑2O、OS(O)1‑2、C1‑6亚烷基、C1‑6亚烷氧基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C3‑8亚环烷基、4
‑
12元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
16元亚杂芳基；或，两个R
Y2
与Y2一起形成羰基、C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基；或，L与Y1、Y2、Y3、Y4之一连接，Y5、Y6与其相连的取代基一起形成C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基；或，Y2不存在，L与Y1、Y3、Y4、Y5、Y6之一连接，剩余的环原子中相邻两环原子与其相连的取代基一起形成C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基；所述C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C3‑8亚环烷基、4
‑
12元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
16元亚杂芳基为未取代的或任选的被1、2、3或4个R
##
所取代；
R0选自：C3‑8亚环烷基、4
‑
12元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
16元亚杂芳基；所述C3‑8亚环烷基、4
‑
12元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
16元亚杂芳基任选的被1、2、3、4或更多个R
##
所取代；V1、V2、V3各自独立的选自N或CR
V
；V4为N、O、S或C原子，其任选的被1或2个R
V
所取代；环V为C6‑
10
芳基或5
‑
16元杂芳基，且其任选的被1、2、3或4个R
V
所取代；R
V
相同或不同，R
V
、R
V1
、R
V1
’
、R
V2
、R
V2
’
、R
V3
、R
31
、R
32
各自独立的选自
‑
O
‑
(CR5R5’
)
m1
‑
R
V
’
、
‑
(CR5R5’
)
m1
‑
R
V
’
或
‑
NR
N
‑
(CR5R5’
)
m1
‑
R
V
’
；R
V
’
、R5、R5’
各自独立的选自氢、氘、卤素、NR
a
R
b
、羟基、氰基、C(O)NR
a
R
b
、
‑
NR
N
COR
d
、
‑
NR
N
CONR
a
R
b
、
‑
COR
d
、
‑
COOR
d
、
‑
OCOR
d
、S(O)1‑2R
d
、S(O)1‑2NR
a
R
b
、NR
N
S(O)1‑2R
d
、NR
N
S(O)1‑2NR
a
R
b
、S(O)1‑2OR
d
、OS(O)1‑2R
d
、P(＝O)R
a
R
b
、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基；或R5、R5’
或R
31
、R
32
与其相连的C原子一起形成C3‑8环烷基或4
‑
12元杂环基；所述C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
14元杂芳基任选的被1、2、3、4或更多个R
##
所取代；LIN表示为
‑
L1‑
L2‑
L3‑……‑
L
r
‑
,L1、L2、L3……
L
r
各自独立的选自化学键、O、S、NR
N
、
‑
(CR6R6’
)
m2
‑
、C(O)、C(O)NR
N
、NR
N
C(O)、NR
N
C(O)NR
N
、C(O)O、OC(O)、OC(O)O、S(O)1‑2、S(O)1‑2O、OS(O)1‑2、S(O)1‑2NR
N
、NR
N
S(O)1‑2、NR
N
S(O)1‑2NR
N
、
‑
OC1‑
10
亚烷基、C2‑
10
亚烯基、C2‑
10
亚炔基、C3‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：马欣，陈永峰，章涵堃，刘瑶，吴瑶，杜勇，孔德森，梁亚楠，
申请(专利权)人：和径医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：