一类新型Smad3蛋白降解剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及式(X)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及含有所述化合物的药物组合物和用途。合物和用途。合物和用途。

【技术实现步骤摘要】
一类新型Smad3蛋白降解剂及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域。具体而言，涉及一类新型的靶向Smad3蛋白的PROTAC分子，其制备方法，以及包含该类化合物的药物组合物。

技术介绍

[0002]泛素
‑
蛋白酶体途径是较普遍的一种内源蛋白降解方式，需要降解的蛋白先被泛素化修饰，然后被蛋白酶体分解为较小的多肽、氨基酸以及可以重复使用的泛素。PROTAC(proteolysis targeting chimeras)，即蛋白降解靶向嵌合体，是近年来新兴的热门研究领域
[1]。PROTAC分子一般可分为三个部分，一端为与特定靶蛋白结合的小分子片段(warhead)，另一端为具有泛素化功能的E3连接酶的配体(E3 ligase ligand)，以及将两者连接起来的连接体(linker)。 PROTAC分子利用了细胞的蛋白泛素化降解途径，可选择性的降解目标靶蛋白。具体而言，由于PROTAC分子的两端分别为靶蛋白与E3连接酶的配体片段，所以PROTAC分子可同时与靶蛋白和E3连接酶结合，促进了靶蛋白的泛素化，进而被蛋白酶体识别并加以降解。传统的小分子抑制剂，不仅需要与靶蛋白具有高的结合力，同时需要与靶蛋白结合后，能够降低靶蛋白的功能活性。与传统小分子抑制剂不同，PROTAC分子中与靶蛋白结合的小分子片段，并不一定需要对靶蛋白的活性有影响，只要具有较好的结合力即可。这一特点，使得PROTAC分子可以靶向一些传统意义上的“不可成药”靶点，比如转录因子，骨架蛋白等等
[2]。这类蛋白往往缺少明显的活性位点，从而很难利用传统的小分子抑制剂发挥药效作用。因此，PROTAC具有非常广阔的应用前景。目前报道的PROTAC分子，不仅应用于肿瘤领域中常见的一些激酶靶点，如EGFR
[3]，ALK
[4]，CDK
[5]等，还可应用于表观遗传领域的 BRD4
[2,6]，HDAC
[7]，以及核受体AR
[8]，ER
[9]等等。
[0003]Smad家族的蛋白根据其分子结构和不同的生物学功能，可分为R
‑
Smad (receptor
‑
regulated Smad)、Co
‑
Smad(common
‑
mediated Smad)和I
‑
Smad (inhibitory Smad)三个亚群。它们做为转化生长因子
‑
β(transforming growthfactor beta,TGF
‑
β)信号通路中的转运蛋白，参与介导细胞外的TGF
‑
β信号到细胞核内调控相关靶基因的表达。TGF
‑
β与细胞膜上的II型受体结合后，招募并激活I型受体(ALK5)，进而磷酸化细胞内的R
‑
Smad；磷酸化的 R
‑
Smad与Co
‑
Smad及其他转录因子形成复合物，进入细胞核内调控下游基因的转录
[10]。Smad3属于R
‑
Smad的一员，介导TGF
‑
β信号通路参与的一系列生物学反应，包括促细胞上皮
‑
间质转化、促组织纤维化、促血管生成、促肿瘤的免疫逃逸等
[11]。
[0004]目前已知TGF
‑
β是促进肾脏的纤维化进程中的一个关键因子，Smad3 被TGF
‑
β激活后形成的转录因子复合物可以直接结合到一系列胶原形成基因启动子区域，促进基质层的形成
[12]。将小鼠体内Smad3基因敲除后可以抑制多种肾病中的纤维化
[13
‑
16]，在肾病小鼠模型中过表达Smad7以抑制 Smad3活性也可以有效延缓肾脏损伤进程
[17]。一个特异性的Smad3小分子抑制剂，SIS3，可以有效地抑制糖尿病肾病和梗阻性肾病小鼠模型中的肾脏纤维化进程
[18,19]。此外，也有多项研究提示Smad3在多种肿瘤进展中起到重要作用
[20]，在LLC肺癌和B16F10黑色素瘤细胞CDX小鼠模型中，Smad3 基因敲除和药理学抑制对于癌症生长，
侵入和转移都产生了显著的抑制效果
[21]。这些结果提示Smad3是一个极具开发前景的组织纤维化和肿瘤治疗药物靶点。
[0005]中山大学附属第一医院的王欣等报道了靶向Smad3蛋白的PROTAC分子，其降解作用通过招募Von Hippel
‑
Lindau(VHL)E3连接酶实现
[22]。本专利申请中，设计并合成了一系列招募cereblon E3连接酶的Smad3 PROTAC 分子，并且其对Smad3蛋白的降解作用优于文献化合物。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种能够降解Smad3蛋白的PROTAC分子。具体而言，在一方面中，本专利技术提供了式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
[0007][0008]其中，
[0009]W为CRR
’
或C＝O；
[0010]其中R和R
’
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0011]L为NR”；
[0012]其中R”独立地选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0013]X1为CR
X1
或N；
[0014]X2为CR
X2
或N；
[0015]X3为CR
X3
或N；
[0016]X4为CR
X4
或N；
[0017]X5为CR
X5
或N；
[0018]其中R
X1
、R
X2
、R
X3
、R
X4
和R
X5
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0019]Y1为CR
Y1
或N；
[0020]Y2为O、S或NR
Y2
；
[0021]其中R
Y1
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0022]R
Y2
选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0023]R1和R2独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
[0024]或者R1和R2相连，并且与它们连接的原子一起形成
[0025]其中Z1为CR
Z1
或N；
[0026]Z2为CR
Z2
或N；
[0027]Z3为CR
Z3
或N；
[0028]Z4为CR
Z4
或N；
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(X)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：其中，W为CRR
’
或C＝O；其中R和R
’
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；L为NR”；其中R”独立地选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；X1为CR
X1
或N；X2为CR
X2
或N；X3为CR
X3
或N；X4为CR
X4
或N；X5为CR
X5
或N；其中R
X1
、R
X2
、R
X3
、R
X4
和R
X5
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；Y1为CR
Y1
或N；Y2为O、S或NR
Y2
；其中R
Y1
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
Y2
选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R1和R2独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R1和R2相连，并且与它们连接的原子一起形成其中Z1为CR
Z1
或N；Z2为CR
Z2
或N；Z3为CR
Z3
或N；Z4为CR
Z4
或N；其中R
Z1
、R
Z2
、R
Z3
和R
Z4
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；L1为CR1R1’
；L2为O、S、NR
2”或CR2R2’
；L3为O、S、NR
3”或CR3R3’
；L4为O、S、NR
4”或CR4R4’
；L5为O、S、NR
5”或CR5R5’
；L6为O、S、NR
6”或CR6R6’
；
L7为O、S、NR
7”或CR7R7’
；或者L1、L5和L6分别独立地不存在；或者
‑
L6‑
L7‑
结合形成
‑
CH＝CH
‑
或
‑
C≡C
‑
；或者L2和L5的取代基相连，并且与L2、L3、L4和L5一起形成C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
7元亚杂芳基；或者L2和L4的取代基相连，并且与L2、L3和L4一起形成C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
7元亚杂芳基；或者L3和L5的取代基相连，并且与L3、L4和L5一起形成C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
7元亚杂芳基；或者
‑
L2‑
L3‑
L4‑
表示C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
7元亚杂芳基；或者
‑
L3‑
L4‑
L5‑
表示C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
7元亚杂芳基；其中R1、R1’
、R2、R2’
、R3、R3’
、R4、R4’
、R5、R5’
、R6、R6’
、R7和R7’
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R2和R2’
、R3和R3’
、R4和R4’
、R5和R5’
、R6和R6’
、R7和R7’
结合形成＝O；R
2”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
3”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
4”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
5”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
6”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
7”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子；Ra选自D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；n为0、1、2、3或4；式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：其中，W为CRR
’
或C＝O；其中R和R
’
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；L为NR”；其中R”独立地选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；X1为CR
X1
或N；X2为CR
X2
或N；X3为CR
X3
或N；
X4为CR
X4
或N；X5为CR
X5
或N；其中R
X1
、R
X2
、R
X3
、R
X4
和R
X5
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；Y1为CR
Y1
或N；Y2为O、S或NR
Y2
；其中R
Y1
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
Y2
选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R1和R2独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R1和R2相连，并且与它们连接的原子一起形成其中Z1为CR
Z1
或N；Z2为CR
Z2
或N；Z3为CR
Z3
或N；Z4为CR
Z4
或N；其中R
Z1
、R
Z2
、R
Z3
和R
Z4
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；L1为CR1R1’
；L2为O、S、NR
2”或CR2R2’
；L3为O、S、NR
3”或CR3R3’
；L4为O、S、NR
4”或CR4R4’
；L5为O、S、NR
5”或CR5R5’
；L6为O、S、NR
6”或CR6R6’
；L7为O、S、NR
7”或CR7R7’
；或者L1、L5和L6分别独立地不存在；或者
‑
L6‑
L7‑
结合形成
‑
CH＝CH
‑
或
‑
C≡C
‑
；或者L2和L5的取代基相连，并且与L2、L3、L4和L5一起形成C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
7元亚杂芳基；或者L2和L4的取代基相连，并且与L2、L3和L4一起形成C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
7元亚杂芳基；或者L3和L5的取代基相连，并且与L3、L4和L5一起形成C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
7元亚杂芳基；或者
‑
L2‑
L3‑
L4‑
表示C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
7元亚杂芳基；或者
‑
L3‑
L4‑
L5‑
表示C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
7元亚杂芳基；其中R1、R1’
、R2、R2’
、R3、R3’
、R4、R4’
、R5、R5’
、R6、R6’
、R7和R7’
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R2和R2’
、R3和R3’
、R4和R4’
、R5和R5’
、R6和R6’
、R7和R7’
结合形成＝O；R
2”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
3”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
4”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；
R
5”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
6”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
7”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。2.权利要求1的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中W为C＝O。3.权利要求1或2的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中L为NH。4.权利要求1
‑
3中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中X2为N。5.权利要求1
‑
4中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Y1为CR
Y1
，优选CH。6.权利要求1
‑
5中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Y2为O或S，优选O。7.权利要求1
‑
6中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1和R2相连，并且与它们连接的原子一起形成优选地，其中Z1、Z2、Z3和Z4分别为CR
Z1
、CR
Z2
、CR
Z3
和CR
Z4
，优选均为CH；优选地，Z1、Z2、Z3和Z4分别为CH、CH、CH和N。8.权利要求1
‑
7中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中L2为O、S或CR2R2’
；L3为O、S或CR3R3’
；L4为O、S或CR4R4’
；L5为O、S或CR5R5’
；L6为O、S或CR6R6’
。9.权利要求1
‑
8中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中L7为O、S、NH或CH2；或者
‑
L6‑
L7‑
结合形成
‑
CH＝CH
‑
或
‑
C≡C
‑
。10.权利要求1
‑
9中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中L2和L5的取代基相连，并且与L2、L3、L4和L5一起形成C6‑
10
芳基环或5
‑
7元亚杂芳基，优选为1,4
‑
亚苯基、2,5
‑
亚吡啶基、1,4
‑
亚吡唑基、1,3
‑
亚吡唑基、1,3
‑
亚吡咯基、1,4
‑
亚三氮唑基、2,5
‑
亚噻二唑基或亚四氮唑基。11.权利要求1
‑
10中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中L2和L4的取代基相连，并且与L2、L3和L4一起形成C6‑
10
亚芳基或5
‑
7元亚杂芳基，优选1,3
‑
亚苯基或1,4
‑
亚三氮唑基。12.权利要求1
‑
11中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中
‑
L2‑
L3‑
L4‑
表示C5‑7亚环烷基、或C6‑
10
亚芳基，优选
13.权利要求1
‑
12中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为下式化合物：
其中各基团如权利要求1
‑
12所定义。14.权利要求1
‑
13中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(II)或(II
‑
a)化合物：
其中，W为CRR
’
或C＝O；其中R和R
’
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；L为NR”；其中R”独立地选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；X1为CR
X1
或N；X2为CR
X2
或N；优选为N；X3为CR
X3
或N；X4为CR
X4
或N；X5为CR
X5
；其中R
X1
、R
X2
、R
X3
、R
X4
和R
X5
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；Y1为CR
Y1
或N；Y2为O、S或NR
Y2
；其中R
Y1
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
Y2
选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；Z1为CR
Z1
或N；Z2为CR
Z2
或N；Z3为CR
Z3
或N；Z4为CR
Z4
或N；其中R
Z1
、R
Z2
、R
Z3
和R
Z4
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；L2为O、S、NR
2”或CR2R2’
；L3为O、S、NR
3”或CR3R3’
；L4为O、S、NR
4”或CR4R4’
；L5为O、S、NR
5”或CR5R5’
；L1和L6分别为CR1R1’
和CR6R6’
；或者L1、L5和L6分别独立地不存在；或者L2和L5的取代基相连，并且与L2、L3、L4和L5一起形成C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
7元亚杂芳基；或者L2和L4的取代基相连，并且与L2、L3和L4一起形成C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
7元亚杂芳基；或者L3和L5的取代基相连，并且与L3、L4和L5一起形成C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
7元亚杂芳基；或者
‑
L2‑
L3‑
L4‑
表示C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
7元亚杂芳基；
或者
‑
L3‑
L4‑
L5‑
表示C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基、C6‑
10
亚芳基或5
‑
7元亚杂芳基；其中R1、R1’
、R2、R2’
、R3、R3’
、R4、R4’
、R5、R5’
、R6和R6’
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R2和R2’
、R3和R3’
、R4和R4’
、R5和R5’
、R6和R6’
结合形成＝O；R
2”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
3”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
4”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
5”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。15.权利要求14的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：W为CRR
’
或C＝O；其中R和R
’
独立地选自H或D；L为NH；X1为CR
X1
或N；X2为CR
X2
或N；优选为N；X3为CR
X3
或N；X4为CR
X4
或N；X5为CR
X5
；其中R
X1
、R
X2
、R
X3
、R
X4
和R
X5
独立地选自H或D；Y1为CR
Y1
或N；Y2为O、S或NR
Y2
；其中R
Y1
独立地选自H或D；R
Y2
选自H或C1‑6烷基；Z1为CR
Z1
或N；Z2为CR
Z2
或N；Z3为CR
Z3
或N；Z4为CR
Z4
或N；其中R
Z1
、R
Z2
、R
Z3
和R
Z4
独立地选自H或D；L2为O、NR
2”或CR2R2’
；L3为O、NR
3”或CR3R3’
；L4为O、NR
4”或CR4R4’
；L1、L5和L6分别为CR1R1’
、CR5R5’
和CR6R6’
；或者L1、L5和L6分别独立地不存在；或者L2和L5的取代基相连，并且与L2、L3、L4和L5一起形成1,4
‑
亚苯基或或者L2和L4的取代基相连，并且与L2、L3和L4一起形成1,3
‑
亚苯基；或者L3和L5的取代基相连，并且与L3、L4和L5一起形成1,3
‑
亚苯基或2,6
‑
亚吡啶基；
或者
‑
L2‑
L3‑
L4‑
表示1,4
‑
亚苯基、或者
‑
L3‑
L4‑
L5‑
表示1,4
‑
亚苯基；其中R1、R1’
、R2、R2’
、R3、R3’
、R4、R4’
、R5、R5’
、R6和R6’
独立地选自H或D；R
2”选自H或C1‑6烷基；R
3”选自H或C1‑6烷基；R
4”选自H或C1‑6烷基；条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。16.权利要求1
‑
13中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(II
‑
1)或(II
‑1‑
a)化合物：其中，W为CRR
’
或C＝O；其中R和R
’
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；X1为CR
X1
或N；X2为CR
X2
或N；优选为N；X3为CR
X3
或N；X4为CR
X4
或N；X5为CR
X5
；其中R
X1
、R
X2
、R
X3
、R
X4
和R
X5
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；Y1为CR
Y1
；Y2为O、S或NR
Y2
；其中R
Y1
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
Y2
选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；Z4为CR
Z4
或N；其中R
Z4
选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；L2为O、S、NR
2”或CR2R2’
；L3为O、S或CR3R3’
；L4为O、S或CR4R4’
；L1、L5和L6分别为CR1R1’
、CR5R5’
和CR6R6’
；或者L5不存在；或者L2和L5的取代基相连，并且与L2、L3、L4和L5一起形成C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基或C6‑
10
亚芳基；或者L2和L4的取代基相连，并且与L2、L3和L4一起形成C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基或
C6‑
10
亚芳基；或者
‑
L2‑
L3‑
L4‑
表示C5‑7亚环烷基、C6‑
10
亚芳基或其中R1、R1’
、R2、R2’
、R3、R3’
、R4、R4’
、R5、R5’
、R6和R6’
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
2”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；条件是，当Y2为O时，L1、L2、L3、L4、L5和L6不能同时为CH2；条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。17.权利要求16的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：W为CRR
’
或C＝O；其中R和R
’
独立地选自H或D；X1为CR
X1
或N；X2为CR
X2
或N；优选为N；X3为CR
X3
或N；X4为CR
X4
或N；X5为CR
X5
；其中R
X1
、R
X2
、R
X3
、R
X4
和R
X5
独立地选自H或D；Y1为CR
Y1
；Y2为O、S或NR
Y2
；其中R
Y1
独立地选自H或D；R
Y2
选自H或C1‑6烷基；Z4为CR
Z4
或N；其中R
Z4
选自H或D；L2为O、NR
2”或CR2R2’
；L3为O或CR3R3’
；L4为O或CR4R4’
；L1、L5和L6分别为CR1R1’
、CR5R5’
和CR6R6’
；或者L5不存在；或者L2和L5的取代基相连，并且与L2、L3、L4和L5一起形成1,4
‑
亚苯基或或者L2和L4的取代基相连，并且与L2、L3和L4一起形成1,3
‑
亚苯基；或者
‑
L2‑
L3‑
L4‑
表示1,4
‑
亚苯基或其中R1、R1’
、R2、R2’
、R3、R3’
、R4、R4’
、R5、R5’
、R6和R6’
独立地选自H或D；R
2”选自H或C1‑6烷基；条件是，当Y2为O时，L1、L2、L3、L4、L5和L6不能同时为CH2；条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。18.权利要求1
‑
13中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学
上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为式(II
‑
2)或(II
‑2‑
a)化合物：其中，W为CRR
’
或C＝O；其中R和R
’
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；Y1为CR
Y1
；Y2为O、S或NR
Y2
；其中R
Y1
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R
Y2
选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；Z4为CR
Z4
或N；其中R
Z4
选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；L2为O、S、NR
2”或CR2R2’
；L3为O、S或CR3R3’
；L1、L4、L5和L6分别为CR1R1’
、CR4R4’
、CR5R5’
和CR6R6’
；或者L2和L5的取代基相连，并且与L2、L3、L4和L5一起形成C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基或C6‑
10
亚芳基；或者L2和L4的取代基相连，并且与L2、L3和L4一起形成C5‑7亚环烷基、5
‑
7元亚杂环基或C6‑
10
亚芳基；或者
‑
L2‑
L3‑
L4‑
表示C5‑7亚环烷基、C6‑
10
亚芳基或其中R1、R1’
、R2、R2’
、R3、R3’
、R4、R4’
、R5、R5’
、R6和R6’
独立地选自H、D、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；或者R2和R2’
、R3和R3’
、R4和R4’
、R5和R5’
、R6和R6’
结合形成＝O；R
2”选自H、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；条件是，当Y2为O时，L1、L2、L3、L4、L5和L6不能同时为CH2；条件是，相邻的两个原子不能同时为杂原子。19.权利要求18的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：W为CRR
’
或C＝O；其中R和R
’
独立地选自H或D；Y1为CR
Y1
；Y2为O、S或NR
Y2
；其中R
Y1
独立地选自H或D；
R
Y2
选自H或C1‑6烷基；Z4为CR
Z4
或N；其中R
Z4
选自H或D；L2为O、NR
2”或CR2R2’
；L3为O或CR3R3’
；L1、L4、L5和L6分别为CR1R1’
、CR4R4’
、CR5R5’
和CR6R6’
；或者L2和L5的取代基相连，并且与L2、L3、L4和L5一起形成1,4
‑
亚苯基；或者L2和L4的取代基相连，并且与L2、L3和L4一起形成1,3
‑
亚苯基；或者
‑
L2‑
L3‑
L4‑
表示1,4
‑
亚苯基或其中R1、R1’
、R2、R2’
、R3、R3’
、R4、R4’
、R5、R5’
、R6和R6’
独立地选自H或D；R
2”选自H或C1‑6烷基；条件是，当Y2为O时，L1、L2、L3、L4、L5和L6不能同时为CH2；条件是，相邻的两个原子不能同时...

【专利技术属性】
技术研发人员：马欣，陈永峰，赵存良，王兆伏，张玉华，
申请(专利权)人：和径医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：