【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及nsd3抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、组蛋白甲基化是表观遗传修饰最重要的修饰机制之一。组蛋白甲基化及其调控者组蛋白甲基转移酶的异常表达与遗传病、自身免疫性疾病、衰老和癌症等多种疾病的发生密切相关，尤其在肿瘤的发生发展中具有重要意义。核受体结合set结构域(nsd，nuclearreceptor-binding set domain)属于一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶(hkmtase)，其分为nsd1、nsd2、nsd3三类。nsd蛋白主要利用s-腺苷-l-甲硫氨酸(sam)作为甲基供体，通过对组蛋白h3(h3k36)第36位赖氨酸甲基化，促进靶基因转录(nat rev mol cell biol.2012；13(2):115–126.，epigenomics.2015；7(5):863–874.和proc natl acad sci u s a.2010；107(39):16952–16957.)。
2、nsd3属于nsd家族，genomics.2001；74(1):79–88.和genomics.2001；76(1–3):5–8.于2001年分别鉴定了nsd3，从结构上看，nsd3存在long、short和whistle三种亚型。
3、1)nsd3-long压型包含两个pwwp(the conserved motif pro–trp–trp–pro)结构域、五个phd(finger plant homeodomain)fingers结构域和一个set相关结构域
4、2)nsd3-short仅包含一个pwwp结构域，是与h3k36.4结合所必需的部分(plosone.2011；6(6):e18919.)。
5、3)nsd3-whistle作为最短的一种亚型，也包含一个pwwp结构域和一个set相关结构域，nsd3-whistle通过促进h3k4和h3k27的二甲基化来发挥转录抑制因子的重要作用(cell.2010；142(6):967–980.和biochem biophys res commun.2006；345(1):318–323.)。
6、多项研究(j med chem.2021；64(20):14913-14929.)表明，nsd3甲基转移酶在多种人类癌症中发生突变、扩增和过度表达，包括多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、乳腺癌、前列腺癌和肺癌，是多种癌症的驱动因子。在乳腺癌方面，在肺癌方面，proc natl acad sci u s a.2005；102(27):9625-9630.使用高分辨率基因表达谱显示，nsd3是非小细胞肺癌(nsclc)8p11-12扩增的重要靶标。最近的一项研究(nature.2021；590(7846):504-508.)表明，在约20％的肺鳞状癌细胞中nsd3是主要驱动因素。尽管nsd3是癌症的重要治疗靶点，但由于set结构域上独特的自抑制环可以阻止药物结合(proteinsci.2016；25(5):1021-1029)等原因，目前市面上鲜有针对set结构域的高亲和力nsd3抑制剂报道。另外由于set催化结构域在不同组蛋白赖氨酸甲基转移酶中的高度保守性，难以实现配体的选择性。因此，发现结构新颖、活性优异且具有选择性的nsd3抑制剂对于癌症靶向治疗具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种nsd3抑制剂及其制备方法和应用。本专利技术的化合物能具有较好的nsd3抑制性，以及具有较好的nsd3/nsd2选择性，对于癌症靶向治疗具有重要意义。
2、本专利技术提供了一种式i化合物，或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中，
5、r1独立地为氘、卤素、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或c3-c10环烷基；其中所述c1-c6烷基和c1-c6烷氧基任选地被一个或多个r1-1取代；
6、r1-1独立地为卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；
7、n为0、1、2或3；
8、a为n或cr2，其中r2为h、c1-c6烷氧基、c3-c10环烷基或3-12元杂环烷基；
9、b为ch或n；
10、r3为或被一个或多个r3-1取代的c1-c6烷基；
11、各个r4、r5和r6独立地为h、c1-c6烷基或c3-c10环烷基；其中所述c1-c6烷基任选被一个或多个r4-1取代；
12、r7为3-12元杂环烷基；其中所述3-12元杂环烷基任选被一个或多个卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基取代；
13、各个r3-1和r4-1独立地为卤素、羟基、c1-c6烷氧基、-n(r8)2、c3-c10环烷基、3-12元杂环烷基或4-10元杂芳基；其中c3-c10环烷基、3-12元杂环烷基和4-10元杂芳基任选被一个或多个r3-2取代；
14、r3-2独立地为卤素、-n(r8)2、羟基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；
15、r8独立地为h或c1-c6烷基；
16、“*”处的手性为r、s或其混合；
17、所述式i化合物满足以下条件中的1个或2个：
18、(1)a为cr2：
19、(2)b为ch。
20、在某一方案中，所述卤素独立地为氟、氯、溴或碘。
21、在某一方案中，所述c1-c6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基。
22、在某一方案中，所述c1-c6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，优选为甲氧基。
23、在某一方案中，所述c3-c10环烷基为c3-c7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
24、在某一方案中，所述3-12元杂环烷基为5-10元杂环烷基，例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡咯、四氢呋喃基或
25、在某一方案中，所述3-12元杂环烷基中的杂原子为n、o或s；杂原子的个数为1个、2个或3个。
26、在某一方案中，所述3-12元杂环烷基为单环或多环，所述多环可为桥环、并环或螺环；所述多环可为双环或三环；优选地，每个3-12元杂环烷基独立地为5-6元单环杂环烷基或8-10元双环杂环烷基。
27、在某一方案中，所述4-10元杂芳基为5-6元杂芳基。
28、在某一方案中，所述4-10元杂芳基中的杂原子为n、o或s；杂原子的个数为1个、2个或3个。
29、在某一方案中，n为1或2。
30、在某一方案中，r1独立地为卤素、c1-c6烷基或c1-c6烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物满足以下条件中的一种或多种：
3.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物满足以下条件中的一种或多种：
4.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物满足以下条件中的一种或两种：
5.如权利要求1-4中任一项所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物满足以下方案中的一种：
6.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物选自以下任一化合物：
7.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物选自以下任一化合物：
8.一种式IV化合物，
9.一种式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在酸的存在下式IV化合物发生如下反应得到式I化合物即可，
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1-7中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料。
11.一种如权利要求1-7中任一项所述的
12.一种如权利要求1-7中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求10所述的药物组合物在制备NSD3抑制剂中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种式i化合物，或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的式i化合物，其特征在于，所述的式i化合物满足以下条件中的一种或多种：
3.如权利要求1所述的式i化合物，其特征在于，所述的式i化合物满足以下条件中的一种或多种：
4.如权利要求1所述的式i化合物，其特征在于，所述的式i化合物满足以下条件中的一种或两种：
5.如权利要求1-4中任一项所述的式i化合物，其特征在于，所述的式i化合物满足以下方案中的一种：
6.如权利要求1所述的式i化合物，其特征在于，所述式i化合物选自以下任一化合物：
7.如权利要求1所述的式i化合物，其特征在于，所述式i化合物选自以...
【专利技术属性】
技术研发人员：马欣，刘瑶，赵存良，刘志，陈绍俊，梁亚楠，吴瑶，
申请(专利权)人：和径医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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