【技术实现步骤摘要】
本申请属于有机化学合成，涉及一种基于依达拉奉结构的前体化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、自由基，化学上也称为“游离基”，是含有一个不成对电子的原子团。由于原子形成分子时，化学键中电子必须成对出现，因此自由基需要夺取其他物质的一个电子，使自己形成稳定的物质。在化学中，这种现象称为“氧化”。生物体系中主要涉及氧自由基，例如超氧阴离子自由基、羟自由基、脂氧自由基等。体内活性氧自由基具有一定的功能，如免疫和信号传导过程，并且人体的内置抗氧化系统在预防因自由基引起的损伤方面起到了决定性的作用。然而，抗氧化系统的防御机制失衡、自由基的过度产生或从环境引入体内将会导致神经损伤、变性。除若干环境或遗传因素外，氧化性应激引起自由基攻击神经细胞，尤其是对中枢神经损伤、变性的影响是灾难性的，如脑卒中、肌萎缩性侧索硬化症(als)、阿兹兹海默(ad)、帕金森病(pd)等。
2、“脑卒中”(cerebral stroke)又称“中风”，是一种急性脑血管疾病，是由脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病。该病不但死亡率高，也是我国成年人残疾的首要原因之一。其中导致脑中风后遗症和治疗后残疾的病理学机制是脑缺血后血液再灌注时在脑部病灶周围产生大量的活性氧和自由基，这些自由基会通过细胞膜损伤、蛋白质损伤、核酸/dna损害、以及诱导各种炎症介质的产生等形式，对神经细胞、脑细胞形成非可逆伤害，最终导致神经细胞或脑细胞死亡。因此，针对脑卒中的临床治疗如果只采用静脉或者溶栓治疗，很难彻底解决和防止自由基神经损伤给患者
3、与脑卒中类似，肌萎缩侧索硬化症(als)，俗称渐冻人，也是一种以神经细胞受损萎缩和死亡为病理特征的疾病。其发病机制尚无定论，但生物学证明该疾病与超氧化物歧化酶(sod)有关联，sod超氧化物歧化酶的突变是肌萎缩侧索硬化症形成的原因之一，导致sod无法通过歧化反应将线粒体内的自由基等有害物质分解，从而造成对神经的广泛损伤。
4、阿尔兹海默症(alzheimer's disease，ad)是一种最常见的神经退行性疾病，又称早老性痴呆症，主要临床表现为进行性的认知功能障碍和记忆力损伤等。虽然目前ad致病因素还不确定，但越来越多的研究表示，氧化应激为阿尔兹海默的标志之一，氧化应激反应中的自由基可以促进aβ、tau蛋白磷酸化的产生，aβ等蛋白的异常累积，并且能使神经元dna、rna发生突变，促进ad疾病的整体进展。
5、帕金森病(parkinson's disease，pd)是一种多发于中老年人的慢性神经系统退行性疾病，其特征性病理改变为黑质致密部多巴胺能神经元变性、坏死，继而引起纹状体多巴胺(dopamine，da)含量降低。其病因至今未明确，线粒体功能缺陷、氧化应激、铁代谢失控、衰老与兴奋性神经毒等促发因素最终都引起自由基形成过多、从而引起神经元死亡，清除自由基已成为是充满希望的治疗pd的方案。
6、因此，自由基损伤是造成中枢神经系统性损伤、变性等众多疾病的重要影响因素，清除自由基及抗氧化治疗是治疗以上众多中枢神经系统疾病的重要手段。
技术实现思路
1、为了克服现有技术的不足，本申请的目的在于提供一种基于依达拉奉结构的前体化合物或其药学上可接受的盐、制备方法和应用。本申请提供的化合物或其药学上可接受的盐具有较好的水溶性，提高了药物在脑部的聚集浓度、脑部滞留时间，进而提高了药物的作用效果。
2、本申请第一方面提供了一种基于依达拉奉结构的前体化合物或其药学上可接受的盐，具有结构通式ⅰ
3、
4、其中，r1、r2、r3、r4各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、乙酰氨基、氰基、乙酰氧基、乙酸酯基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
5、x选自氮、ch2、氧或硫；m选自0至4的自然数；a为r6和r7各自独立地选自氢原子、c1-c6烷基、c3-c7环烷基或c1-c5烷基氧基c1-c5烷基；或者a为含有1个n原子的c3-c10杂环或取代杂环。
6、在一些实施方式中，r1、r2、r3、r4均为氢；x任意选自ch2或氧，m为0或2；a选自或者a选自
7、在一些实施方式中，所述化合物为
8、
9、在一些实施方式中，所述盐通过所述基于依达拉奉结构的前体化合物与酸制备得到；所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、烟酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲磺酸、乙磺酸、氨基磺酸或对甲苯磺酸。
10、本申请第二方面提供了一种基于依达拉奉结构的前体化合物的制备方法，包括：
11、当x为ch2时，将与或含有1个n原子的c3-c10杂环或取代杂环在碱性条件下进行胺化反应制得水解脱去r5基团得到将其与依达拉奉通过酰化反应制备得到本申请第一方面所述的基于依达拉奉结构的前体化合物；
12、或当x为氧时，将与在碱性条件下醚化制备得到水解脱去r5基团，得到将其与依达拉奉通过酰化反应制备得到本申请第一方面所述的基于依达拉奉结构的前体化合物；其中，r1、r2、r3、r4各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、乙酰氨基、氰基、乙酰氧基、乙酸酯基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；m选自0至4的自然数；y选自卤素cl、br或i；
13、a为r6和r7各自独立地选自氢原子、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c5烷基氧基c1-c5烷基；
14、或者a为含有1个n原子的3-10元杂环或取代杂环。
15、在一些实施方式中，所述m选自0或2；y选自cl；r1、r2、r3和r4为氢原子；a选自或者a选自
16、本申请第三方面提供了一种基于依达拉奉结构的前体化合物或其药学上可接受的盐的应用，所述基于依达拉奉结构的前体化合物用于制备预防或治疗中枢神经损伤、中枢神经变性类疾病的药物。
17、在一些实施方式中，所述中枢神经损伤、中枢神经变性类疾病包括脑卒中、肌萎缩性侧索硬化症、阿兹兹海默或帕金森。
18、在一些实施方式中，所述药物的剂型包括片剂、栓剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、溶液剂、混悬剂、气雾剂、注射剂、冻干粉针剂、缓控释制剂或各种微粒给药系统，通过口、鼻内、直肠、透辟或注射方式进行给药。
19、在一些实施方式中，所述药物的剂型为注射剂。
20、相比现有技术，本申请的有益效果在于：
21、本申请提供了一种基于依达拉奉结构的前体化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法和应用，采用本申请的化合物或其药学上可接受的盐，具有较好的水溶性，在脑中可释放出游离药物依达拉奉，使其显著高于原药依达拉奉的脑部聚集浓度，延长了药物在脑部的滞留时间，进而提高了药物的作用效果。
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1.一种基于依达拉奉结构的前体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有结构通式Ⅰ
2.如权利要求1所述的基于依达拉奉结构的前体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3、R4均为氢；
3.如权利要求1所述的基于依达拉奉结构的前体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为
4.如权利要求1至3任一项所述的基于依达拉奉结构的前体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐通过所述基于依达拉奉结构的前体化合物与酸制备得到；
5.一种基于依达拉奉结构的前体化合物的制备方法，其特征在于，包括：
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述m选自0或2；
7.一种基于依达拉奉结构的前体化合物或其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，所述基于依达拉奉结构的前体化合物用于制备预防或治疗中枢神经损伤、中枢神经变性类疾病的药物。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述中枢神经损伤、中枢神经变性类疾病包括脑卒中、肌萎缩性侧索硬化症、阿兹兹海默或帕金森。
9.如权利要求7所述
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂。
...【技术特征摘要】
1.一种基于依达拉奉结构的前体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有结构通式ⅰ
2.如权利要求1所述的基于依达拉奉结构的前体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，r1、r2、r3、r4均为氢；
3.如权利要求1所述的基于依达拉奉结构的前体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为
4.如权利要求1至3任一项所述的基于依达拉奉结构的前体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐通过所述基于依达拉奉结构的前体化合物与酸制备得到；
5.一种基于依达拉奉结构的前体化合物的制备方法，其特征在于，包括：
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述m选自0...
【专利技术属性】
技术研发人员：李建波，张金洁，叶尔太·塞田，张硕，张捷柯，郭军，黄静雯，张梦壹，王辰旭，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：
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