一种苯磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种苯磺酰胺类衍生物，所述衍生物的结构式如下：。本发明专利技术合成工艺简单，不需要无水无氧等条件，个别反应巧妙的结合了微波条件，使部分反应收率高且用时短。活性研究表明，该类化合物具有抑制肿瘤细胞增殖和迁移的活性，在荷瘤小鼠体内10mg/kg剂量下能够明显抑制肿瘤的生长；此外，该类化合物还具有降血糖和降血脂活性。因此，说明该化合物具有良好的应用前景。说明该化合物具有良好的应用前景。说明该化合物具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种苯磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于化合物的合成和药物应用
，尤其是一种苯磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]苯磺酰胺类化合物是指含有苯环和磺酰胺官能团的一类化合物。1932年，德国科学家发现百浪多息对肺炎链球菌具有抑制作用，其中磺酰胺为有效活性部分，至此打开了磺酰胺抗菌药的大门。随着抗生素滥用现象的出现，耐药性问题逐渐凸显，使得抗生素的用量加大、疗效降低并出现一些其他不良反应，这让抗生素的发展应用受到限制。在继续深入研究磺酰胺类化合物的构效关系和作用机制过程中发现，除抗菌活性外，该类化合物还具有抗肿瘤、抗抑郁、抗炎、抗糖尿病、抑制碳酸酐酶等生物活性。其中，磺酰胺类化合物的抗肿瘤活性备受关注。
[0003]有研究表明磺酰胺化合物能够减少癌细胞增殖并诱导细胞凋亡，比如，Dubois等发现，磺酰胺类碳酸酐酶IX抑制剂与放射治疗联合使用，可以有效抑制HT
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29细胞活性。郝明月等合成了一种新型磺酰胺肿瘤抑制剂，探讨了该新型磺酰胺肿瘤抑制剂对宫颈癌Hela细胞凋亡影响，并进一步研究了其作用机制。Yin Luo等合成并评价了新型带肉桂酸酰基的磺酰胺衍生物的抗微管蛋白聚合活性和体外细胞活性，该系列化合物表现出对MCF
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7细胞表现出有效的微管蛋白聚合抑制活性和抗增殖活性。Owa等报道了一类以靛蓝为先导化合物的新型磺酰胺类抗肿瘤化合物，这些化合物可以与β
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微管蛋白上的秋水仙碱结合位点可逆性的结合。孙华等人报道了1，4
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萘醌类衍生物具有良好的抑制人结肠癌细胞的活性，其衍生物结构中具有磺酰胺基团。
[0004]通过检索，发现与本专利技术专利申请相关的专利公开文献：
[0005]1、一种1,4
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萘醌类衍生物及其制备方法和应用，申请号201711376664.8，于2020年1月授权，该专利公开的主要研究内容是一类1,4
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萘醌类衍生物，其中部分化合物含有磺酰胺片段，该类化合物具有抗结肠癌和抑制α
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葡萄糖苷酶活性。该专利的缺陷是化合物活性和化合物溶解度还需要进一步提高。该专利是我们课题组前期研究基础，其保护范围并不涵盖本专利的内容，本专利内容是经过大量化合物的合成和活性评价后才发现的活性和溶解度更理想的全新结构。
[0006]2、一种磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用，申请号202010688883.5，该专利公开的主要研究内容是一类具有抗结肠癌和抑制α
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葡萄糖苷酶活性的磺酰胺类衍生物化合物，该专利也是我们研究课题的前期研究基础，其在专利1(201711376664.8)基础上对1,4
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萘醌母核进行结构改造，获得一系列新型结构的衍生物。该专利存在的缺陷是化合物合成产率较低，化合物活性有待进一步提高。而本专利内容是经过大量实验探索，除了保留苯磺酰胺官能团，结构上改变多个药效团才发现的全新结构，专利2的保护范围并不涵盖本专利的内容。
[0007]通过对比，本专利技术与上述公开专利存在本质的不同，首先是结构上的不同，本专利
不在上述专利的保护范围内；其次，上述两个专利存在活性不足够理想，合成产率低，水溶性差等问题，因此，上述专利问题是本专利技术技术方案的动机。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于克服现有技术上存在的问题，提供一种苯磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用。
[0009]本专利技术解决技术问题所采用的技术方案是：
[0010]一种苯磺酰胺类衍生物，所述衍生物的结构式如下：
[0011][0012]其中，RNR'为及其盐酸盐，其中，n1等于或不等于n2，n1＝2～4中的自然数，n2＝2～4中的自然数，R1为烷基；
[0013]或者，RNR'为及其盐酸盐，其中，n1等于或不等于n2，n1＝2～4中的自然数，n2＝2～4中的自然数，m＝1～3中的自然数；
[0014]或者，RNR'为或者，RNR'为
[0015]Ar为其中R＝H或卤素；或者，Ar为其中R＝H、甲基、三氟甲基、卤素；或者，Ar为其中R＝H、甲基、三氟甲基、卤素；或者，Ar为
[0016]进一步地，所述R1为甲基、乙基、丙基或丁基。
[0017]如上所述的苯磺酰胺类衍生物的制备方法，其反应路线为：
[0018][0019]其中，RNHR1为为
[0020]或者，其中，RNHR1为
[0021]或者，其中，RNHR1为为
[0022]或者，
[0023]或者，
[0024]或者，
[0025]或者，
[0026]进一步地，包括如下步骤：
[0027]脂肪胺原料RNHR1与对乙酰氨基苯磺酰氯反应得到VIII，碱性条件下脱除胺基的乙酰基保护基得到IX，IX与卤代或者三氟甲磺酸酯(TfO)取代的芳基反应得到一种苯磺酰胺类衍生物。其中一些步骤中微波反应条件可以提高产率并缩短反应时间，然后产物I溶于甲醇通入氯化氢气体，析出的固体即为产物I相应的盐酸盐。
[0028]如上所述的苯磺酰胺类衍生物在制备治疗人结肠癌药物方面中的应用。
[0029]如上所述的苯磺酰胺类衍生物在制备治疗抗肿瘤药物方面中的应用。
[0030]如上所述的苯磺酰胺类衍生物在制备治疗糖脂代谢紊乱药物方面中的应用。
[0031]如上所述的苯磺酰胺类衍生物在制备治疗降血脂药物方面中的应用。
[0032]如上所述的苯磺酰胺类衍生物在制备治疗降血糖药物方面中的应用。
[0033]本专利技术取得的有益效果是：
[0034]1、本专利技术苯磺酰胺类衍生物具有较好的抗人结肠癌和肝癌细胞活性。本专利技术苯磺酰胺类衍生物还具有降血糖和降血脂活性，即能够缓解糖脂代谢综合紊乱。
[0035]2、本专利技术方法的反应不需无水无氧操作，操作简便，原料与试剂廉价易得，适合大规模生产和开发。
[0036]3、本专利技术方法中关键反应步骤巧妙的使用微波反应条件，可以提高产率并缩短反应时间。
[0037]4、本专利技术部分化合物制备成盐酸盐，提高了水溶性，改善了脂水分配系数，使成药性进一步提升。
[0038]5、活性研究表明，该类化合物具有抑制肿瘤细胞增殖和迁移的活性，在荷瘤小鼠体内10mg/kg剂量下能够明显抑制肿瘤的生长；此外，该类化合物还具有降血糖和降血脂活性。因此，说明该化合物具有良好的应用前景。
附图说明
[0039]图1为本专利技术中化合物1在氘代甲醇中的核磁氢谱图；
[0040]图2为本专利技术中化合物2在氘代二氯甲烷中的核磁氢谱图；
[0041]图3为本专利技术中化合物3在氘代二甲基亚砜中的核磁氢谱图；
[0042]图4为本专利技术中化合物4在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
[0043]图5为本专利技术中化合物5在氘代甲醇中的核磁氢谱图；
[0044]图6为本专利技术中化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯磺酰胺类衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构式如下：其中，RNR'为及其盐酸盐，其中，n1等于或不等于n2，n1＝2～4中的自然数，n2＝2～4中的自然数，R1为烷基；或者，RNR'为及其盐酸盐，其中，n1等于或不等于n2，n1＝2～4中的自然数，n2＝2～4中的自然数，m＝1～3中的自然数；或者，RNR'为或者，RNR'为Ar为其中R＝H或卤素；或者，Ar为其中R＝H、甲基、三氟甲基、卤素；或者，Ar为其中R＝H、甲基、三氟甲基、卤素；或者，Ar为2.根据权利要求1所述的苯磺酰胺类衍生物，其特征在于：所述R1为甲基、乙基、丙基或丁基。3.如权利要求1或2所述的苯磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：其反应路线为：
其中，RNHR1为为或者，其中，RNHR1为为或者...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙华，李荣侠，钟全兴，张一楠，
申请(专利权)人：天津科技大学，
类型：发明
国别省市：