一种微波连续流脱苄基制备(+)-生物素的方法技术

本发明专利技术属于制药工程技术领域，具体为一种的微波连续流脱苄基制备(+)

【技术实现步骤摘要】
一种微波连续流脱苄基制备(+)
‑
生物素的方法


[0001]本专利技术属于制药工程
，具体涉及一种微波连续流脱苄基制备(+)
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生物素的方法。

技术介绍

[0002](+)
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生物素又称维生素H、辅酶R，是维生素B族的水溶性维生素。其结构式为：
[0003][0004]双取代基生物素(II)是工业合成(+)
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生物素(I)的重要前体。Shimizu等报道了金属钠和液氨体系作为脱苄试剂合成(+)
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生物素(Tetrahedron Lett.,1999,40,8873)，存在需要在极低的温度下反应、操作困难、安全隐患大。陈芬儿等报道了使用硫酸、冰醋酸混合液回流脱苄合成(+)
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生物素(Tetrahedron:Asymmetry.,2003,14,3667)，但反应产生大量废酸、严重腐蚀设备、副产物较多难以分离；陈芬儿等报道了利用次磷酸、醋酸和碘三元体系作为脱苄试剂合成(+)
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生物素(Synth.Commun.,2003,33,2593)，存在大量废酸、操作繁琐、釜式反应设备等问题；Seki等报道了利用甲磺酸在均三甲苯中高温脱苄合成(+)
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生物素(Chem.Eur.J.,2004,10,6102)以及陈芬儿等报道了甲磺酸和醋酸混合溶剂高温脱苄(Chem.Pharm.Bull.,2005,53,743)，但均存在反应收率低，后处理繁琐，无法工业化生产；德国专利DE19962661公开了使用硫酸和均三甲苯高温脱苄以及世界专利WO9843979公开了使用70
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80％浓硫酸作为脱苄试剂合成(+)
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生物素，均存在产生大量废酸、操作繁琐、存在安全隐患等弊端；陈芬儿等报道了利用47％ HBr作为脱苄试剂长时间回流完全开环，再使用三光气关环合成(+)
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生物素，存在能耗高、工艺过程效率低、处理繁琐等问题。间歇式反应釜式由双取代生物素合成生物素的工艺中，需要使用酸性脱苄试剂剂在回流脱苄或者碱性钠和液氨低温脱苄，均存在反应时间长、操作繁复、安全隐患大，能耗高以及工艺过程效率低等弊端。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种反应时间短、能耗低、工艺过程效率高以及安全的微波连续流脱苄基制备(+)
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生物素的方法。
[0006]本专利技术提供的微波连续流脱苄基制备(+)
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生物素的方法，采用微波连续流反应系统，该系统进料泵和包括依次连接的微混合器、微波连续流微通道反应器(包括微波反应器、微通道反应器)和背压阀；制备的具体步骤为：
[0007](1)由进料泵将双取代基生物素(II)原料液和脱苄试剂(III)同时泵入微混合器内进行混合；
[0008](2)将步骤(1)中的反应液泵入微波连续流微通道反应器内，进行微波连续脱苄反应；
[0009](3)步骤(2)中的反应液泵入可调节背压阀，收集微通道反应器流出的反应混合液，经分离纯化处理，得到目标产物(+)
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生物素(I)。
[0010]其反应式为：
[0011][0012]式中，R1为氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4
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二甲基苯基、3，4
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二甲氧基苯基、3，4，5
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三甲基苯基、3，4，5
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三甲氧基苯基或对氯苯基等，Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4
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二甲基苯基、3，4
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二甲氧基苯基、3，4，5
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三甲基苯基、3，4，5
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三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基、联苯基或萘基等。
[0013]步骤(1)中所述的脱苄试剂为CH3SO3H、H2SO4、HBr、H3PO4、H3PO2、CH3CO2H、CF3CO2H中的一种或多种的组合。
[0014]步骤(1)中所述含双取代基生物素(II)的原料液溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、苯甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2
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二氯乙烷、四氢呋喃、1,4
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二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮中的一种或多种的混合。
[0015]步骤(1)中双取代生物素(II)底物液浓度为0.1～33.0M，优选底物液浓度为1～33.0M。
[0016]步骤(1)中反应物料的微混合器为T型、Y型、十字型、哈氏合金筛网型混合器。
[0017]步骤(2)中所述微通道反应器是管式微通道反应器，所述管式微通道反应器的内径为0.1～50毫米。
[0018]步骤(2)中所述原料液泵入微波连续流微通道反应器的反应温度为80～220℃，优选地，反应温度为120～180℃。
[0019]步骤(2)中所述微波连续流反应时间为0.1～30分钟。优选反应时间为3～30分钟。
[0020]步骤(2)中所述微通道反应器的材质为聚乙烯、聚丙烯、玻纤增强聚丙烯、聚四氟乙烯中的一种或多种的组合。
[0021]步骤(2)中所述微波连续流反应器的输出功率为150～750W。
[0022]步骤(3)中所述的可调节背压阀的背压值为2.5～330bar。
[0023]步骤(3)中所述“收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离纯化处理，得到目标产物(I)”具体包括：收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离、纯化以及脱色得到目标产物(I)。
[0024]本专利技术中，所述微波连续流反应系统包括进料泵、微混合器、微波连续流反应器和背压阀；进料泵入口分别与双取代生物素(II)和脱苄试剂(III)相连，将原料液泵入微混合器混合后，进入微波连续流微通道反应器，微波连续流反应器的出口与可调控背压阀的入口相连，背压阀的压力可调范围为2.5～30bar；反应混合液从可调控背压阀的出口导出，并收集于储液罐中，经分离、纯化以及脱色，得到目标产物(+)
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生物素(I)。
[0025]本专利技术有益效果：
[0026]相比现有的采用传统间歇反应釜的合成方法，本专利技术具有以下优势：
[0027]1.实现从原料到产物的连续合成，工艺过程连续不间断进行，自动化程高，避免长时间反应过程中有机酸或者无机酸对反应釜的腐蚀，避免釜式生产工艺中存在的各类安全隐患，时空效率高，避免大量副反应的生成，大幅减少操作工人数量和劳动强度，显著降低生产成本；
[0028]2.双取代生物素(II)的脱苄反应在微波连续流反应器通道内完成，反应流体通道总容积小，使得在线持液量小，实现安全反；
[0029]3.微通道反应器具有优异的传质传热和物料混合性能，使得双取代生物素(II)的脱苄反应时间大大缩短，从传统间歇釜式反应的数小时缩短到几分钟的反应间；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种微波连续流脱苄剂制备(+)
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生物素的方法，采用微波连续流反应系统，该系统包括进料泵和依次连接的微混合器、微波连续流微通道反应器和可调节背压阀；制备的具体步骤为：(1)由进料泵将双取代基生物素(II)原料液和脱苄试剂(III)同时泵入微混合器内进行混合；(2)将步骤(1)中的反应液泵入微波连续流微通道反应器内，进行微波连续脱苄反应；(3)步骤(2)中的反应液经过可调节背压阀，收集微通道反应器流出的反应混合液，经分离纯化处理，得到目标产物(+)
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生物素(I)；其反应式为：式中，R1为氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4
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二甲基苯基、3，4
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二甲氧基苯基、3，4，5
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三甲基苯基、3，4，5
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三甲氧基苯基或对氯苯基等，Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3，4
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二甲基苯基、3，4
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二甲氧基苯基、3，4，5
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三甲基苯基、3，4，5
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三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基、联苯基或萘基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的脱苄试剂为CH3SO3H、H2SO4、HB...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，吴迦勒，万力，程荡，郑贤静，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：