调节短链脱氢酶活性的组合物和方法技术

调节15

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】调节短链脱氢酶活性的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年5月20日提交的美国临时申请号63/027,557的权益，将其通过引用以其全文并入。

技术介绍

[0003]短链脱氢酶(SCD)是一个脱氢酶家族，其仅具有15％至30％的序列同一性，主要在辅酶结合结构域和底物结合结构域中具有相似性。除了其在乙醇解毒中的作用外，SCD还参与脂肪酸、类固醇和一些前列腺素的合成和降解，并且因此涉及多种障碍(如脂质贮积病、肌病、SCD缺乏和某些遗传障碍)。
[0004]SCD，15
‑
羟基
‑
前列腺素脱氢酶(15
‑
PGDH)(羟基前列腺素脱氢酶15
‑
(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)；15
‑
PGDH；酶委员会编号1.1.1.141；通过HPGD基因编码)代表许多活性前列腺素、白三烯和羟二十碳四烯酸(HETE)的失活(例如，通过催化PGE2氧化为15
‑
酮
‑
前列腺素E2，15k
‑
PGE)中的关键酶。人的酶由HPGD基因编码并且由具有29kDa大小的亚基的同二聚体组成。该酶属于短链脱氢酶/还原酶(SDR)的进化上保守的超家族，并且根据最近批准的人的酶的命名，将其命名为SDR36C1。迄今为止，已经鉴定了两种形式的15
‑
PGDH酶(HPGD基因编码的NAD+
‑
依赖性I型15
‑
PGDH和II型NADPr/>‑
依赖性15
‑
PGDH，也称为羰基还原酶1(CBR1，SDR21C1))活性。然而，CBR1对NADP的偏好和CBR1对大多数前列腺素的高Km值表明，大部分体内活性可以归因于HPGD基因编码的I型15
‑
PGDH(此后以及以后的所有内容，简称为15
‑
PGDH)。
[0005]最近的研究表明15
‑
PGDH的抑制剂和15
‑
PGDH的激活剂可能具有治疗价值。已经显示，在15
‑
PGDH敲除小鼠模型中结肠肿瘤的发生率增加。更近的研究涉及在保护凝血酶介导的细胞死亡中增加的15
‑
PGDH表达。众所周知，15
‑
PGDH负责前列腺素E2(PGE2)(COX
‑
2代谢的下游产物)的失活。已显示PGE2在多种生物学过程(如毛发密度、皮肤伤口愈合和骨形成)中是有益的。

技术实现思路

[0006]本文所述的实施例涉及调节短链脱氢酶(SCD)(例如，15
‑
PGDH)活性，调节组织前列腺素水平，和/或治疗其中期望调节SCD(例如，15
‑
PGDH)活性和/或前列腺素水平的疾病、障碍、或病症的化合物和方法。
[0007]在实施例中，SCD的调节剂可以是SCD抑制剂，可以将该SCD抑制剂以有效抑制短链脱氢酶的活性的量施用于受试者的组织或血液。该SCD抑制剂可以是15
‑
PGDH抑制剂，可以将该15
‑
PGDH抑制剂以有效增加组织或血液中的前列腺素水平的量施用于受试者的组织或血液。15
‑
PGDH抑制剂可以包括具有式(I)的结构的化合物：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐、互变异构体、或溶剂化物，其中：
[0010]R1是烷基、卤代烷基、环烷基、亚烷基
‑
环烷基、亚烷基
‑
烷氧基、杂环基、或亚烷基
‑
杂环基；
[0011]R2是
‑
NH2、CN、或
‑
NHC(O)(C1‑
C6烷基)；
[0012]R6是其各自任选地被一个或多个R3取代；
[0013]R7是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、
‑
C(O)
‑
烷基、
‑
C(O)O
‑
烷基、或
‑
C(O)NR5‑
烷基，其各自任选地被一个或多个R4取代；
[0014]R3是
‑
OH、
‑
O
‑
亚烷基
‑
OH、
‑
O
‑
亚烷基
‑
N(R5)2、
‑
N(R5)2、
‑
N(R5)(亚烷基
‑
OH)、
‑
N(R5)(亚烷基
‑
O
‑
烷基)、烷基、
‑
亚烷基
‑
OH、卤代烷基、环烷基、杂环基、
‑
C(O)N(R5)2、
‑
C(O)N(R5)(亚烷基
‑
OH)、
‑
C(O)
‑
烷基、
‑
C(O)O
‑
烷基、或
‑
S(O)
m
‑
烷基，其中该环烷基和该杂环基各自任选地被R
10
取代；
[0015]R4是氧代、卤素、
‑
CN、
‑
N(R5)2、
‑
OH、
‑
O
‑
亚烷基
‑
OH、
‑
S(O)
m
‑
烷基、
‑
C(O)
‑
烷基、
‑
C(O)
‑
环烷基、烷基、
‑
亚烷基
‑
O
‑
烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环基、或
‑
亚烷基
‑
芳基，其任选地被R8取代，其中当R4是氧代并且R7是芳基或杂芳基时，氧代不违反该芳基或该杂芳基的化合价；
[0016]每个R5独立地是H、烷基、
‑
亚烷基
‑
OH，其任选地被以下取代：
‑
OH、
‑
亚烷基
‑
NH2、
‑
亚烷基
‑
N(R9)2、
‑
亚烷基
‑
O
‑
亚烷基
‑
OH、
‑
亚烷基
‑
O
‑
亚烷基
‑
NH2、
‑
C(O)
‑
烷基、
‑
C(O)O
‑
烷基、
‑
亚烷基
‑
COOH、或
‑
S(O)
m
‑
烷基；
[0017]R8是卤素、C1‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、互变异构体、或溶剂化物，其中：R1是烷基、卤代烷基、环烷基、亚烷基
‑
环烷基、亚烷基
‑
烷氧基、杂环基、或亚烷基
‑
杂环基；R2是
‑
NH2、CN、或
‑
NHC(O)(C1‑
C6烷基)；R6是其各自任选地被一个或多个R3取代；R7是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、
‑
C(O)
‑
烷基、
‑
C(O)O
‑
烷基、或
‑
C(O)NR5‑
烷基，其各自任选地被一个或多个R4取代；R3是
‑
OH、
‑
O
‑
亚烷基
‑
OH、
‑
O
‑
亚烷基
‑
N(R5)2、
‑
N(R5)2、
‑
N(R5)(亚烷基
‑
OH)、
‑
N(R5)(亚烷基
‑
O
‑
烷基)、烷基、
‑
亚烷基
‑
OH、卤代烷基、环烷基、杂环基、
‑
C(O)N(R5)2、
‑
C(O)N(R5)(亚烷基
‑
OH)、
‑
C(O)
‑
烷基、
‑
C(O)O
‑
烷基、或
‑
S(O)
m
‑
烷基，其中该环烷基和该杂环基各自任选地被R
10
取代；R4是氧代、卤素、
‑
CN、
‑
N(R5)2、
‑
OH、
‑
O
‑
亚烷基
‑
OH、
‑
S(O)
m
‑
烷基、
‑
C(O)
‑
烷基、
‑
C(O)
‑
环烷基、烷基、
‑
亚烷基
‑
O
‑
烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环基、或
‑
亚烷基
‑
芳基，其任选地被R8取代，其中当R4是氧代并且R7是芳基或杂芳基时，氧代不违反该芳基或该杂芳基的化合价；每个R5独立地是H、烷基、
‑
亚烷基
‑
OH，其任选地被以下取代：
‑
OH、
‑
亚烷基
‑
NH2、
‑
亚烷基
‑
N(R9)2、
‑
亚烷基
‑
O
‑
亚烷基
‑
OH、
‑
亚烷基
‑
O
‑
亚烷基
‑
NH2、
‑
C(O)
‑
烷基、
‑
C(O)O
‑
烷基、
‑
亚烷基
‑
COOH、或
‑
S(O)
m
‑
烷基；R8是卤素、C1‑
C6烷基、或C1‑
C6烷氧基；R9是H或C1‑
C6烷基；R
10
是
‑
OH、卤素、C1‑
C6烷基、或C1‑
C6烷氧基；R
11
是H或C1‑
C6烷基；X是N或CH；m是0、1、或2；并且n是0、1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物不是：
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、或
‑
(C1‑
C3亚烷基)
‑
(C1‑
C3烷氧基)。4.如权利要求1或3所述的化合物，其中R1是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
‑
(CH2)
p
‑
环丙基、
‑
(CH2)
p
‑
环丁基、
‑
(CH2)
p
‑
环戊基、
‑
(CH2)
p
‑
环己基、或
‑
(CH2)
p
‑
OCH3；其中p是1、2、或3。5.如权利要求1、3和4中任一项所述的化合物，其中R2是NH2。6.如权利要求1和3
‑
5中任一项所述的化合物，其中R6是
7.如权利要求1和3
‑
6中任一项所述的化合物，其中R
11
是H或甲基。8.如权利要求1和3
‑
7中任一项所述的化合物，其中R7是苯基、烷基、或环烷基，其各自任选地被一个或多个R4取代。9.如权利要求1和3
‑
8中任一项所述的化合物，其中R7是线性的或分支的、非环状的C1‑
C6烷基。10.如权利要求1和3
‑
9中任一项所述的化合物，其中R7是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、或叔丁基。11.如权利要求1和3
‑
10中任一项所述的化合物，其中X是CH。12.如权利要求1和3
‑
11中任一项所述的化合物，其中n是1。13.一种具有式(II)的化合物：或其药学上可接受的盐、互变异构体、或溶剂化物，其中：R1是C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、或
‑
(C1‑
C3亚烷基)
‑
(C1‑
C3烷氧基)；R6是R7是线性的或分支的、非环状的C1‑
C6烷基；R
11
是H或C1‑
C6烷基；并且n是0、1或2。14.如权利要求1或13所述的化合物，该化合物选自或其药学上可接受的盐、互变异构体、或溶剂化物。15.一种具有式(III)的化合物：或其药学上可接受的盐、互变异构体、或溶剂化物，其中：R1是烷基、卤代烷基、环烷基、亚烷基
‑
环烷基、亚烷基
‑
烷氧基、杂环基、或亚烷基
‑
杂环基；R2是
‑
NH2、CN、或
‑
NHC(O)(C1‑
C6烷基)；
R6是是R7是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、
‑
C(O)
‑
烷基、
‑
C(O)O
‑
烷基、或
‑
C(O)NR5‑
烷基，其各自任选地被一个或多个R4取代；R4是氧代、卤素、
‑
CN、
‑
N(R5)2、
‑
OH、
‑
O
‑
亚烷基
‑
OH、
‑
S(O)
m
‑
烷基、
‑
C(O)
‑
烷基、
‑
C(O)
‑
环烷基、烷基、
‑
亚烷基
‑
O
‑
烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环基、或
‑
亚烷基
‑
芳基，其任选地被R8取代，其中当R4是氧代并且R7是芳基或杂芳基时，氧代不违反该芳基或该杂芳基的化合价；每个R5独立地是H、烷基、
‑
亚烷基
‑
OH，其任选地被以下取代：
‑
OH、
‑
亚烷基
‑
NH2、
‑
亚烷基
‑
N(R9)2、
‑
亚烷基
‑
O
‑
亚烷基
‑
OH、
‑
亚烷基
‑
O
‑
亚烷基
‑
NH2、
‑
C(O)
‑
烷基、
‑
C(O)O
‑
烷基、
‑
亚烷基
‑
COOH、或
‑
S(O)
m
‑
烷基；R8是卤素、C1‑
C6烷基、或C1‑
C6烷氧基；R9是H或C1‑
C6烷基；R
11
是H或C1‑
C6烷基；X是N或CH；m是0、1、或2；并且n是0、1或2。16.如权利要求15所述的化合物，其中该化合物不是：
17.如权利要求15所述的化合物，其中R1是C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、或
‑
(C1‑
C3亚烷基)
‑
(C1‑
C3烷氧基)。18.如权利要求15或17所述的化合物，其中R1是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
‑
(CH2)
p
‑
环丙基、
‑
(CH2)
p
‑
环丁基、
‑
(CH2)
p
‑
环戊基、
‑
(CH2)
p
‑
环己基、或
‑
(CH2)
p
‑
OCH3；其中p是1、2、或3。19.如权利要求15、17和18中任一项所述的化合物，其中R2是NH2或
‑
CN。20.如权利要求15和17
‑
19中任一项所述的化合物，其中R6是
21.如权利要求15和17
‑
20中任一项所述的化合物，其中R7是烷基、环烷基、芳基、杂环基、或杂芳基，其各自任选地被一个或多个R4取代。22.如权利要求15和17
‑
21中任一项所述的化合物，其中n是1。23.如权利要求15所述的化合物，该化合物选自
其药学上可接受的盐、互变异构体、或溶剂化物。24.一种具有式(IV)的化合物：或其药学上可接受的盐、互变异构体、或溶剂化物，其中：R1是烷基、卤代烷基、环烷基、亚烷基
‑
环烷基、亚烷基
‑
烷氧基、杂环基、或亚烷基
‑
杂环基；R2是
‑
NH2、CN、或
‑
NHC(O)(C1‑
C6烷基)；R6是是R7是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、
‑
C(O)
‑
烷基、
‑
C(O)O
‑
烷基、或
‑
C(O)NR5‑
烷基，其各自任选地被一个或多个R4取代；R4是氧代、卤素、
‑
CN、
‑
N(R5)2、
‑
OH、
‑
O
‑
亚烷基
‑
OH、
‑
S(O)
m
‑
烷基、
‑
C(O)
‑
烷基、
‑
C(O)
‑
环烷基、烷基、
‑
亚烷基
‑
O
‑
烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环基、或
‑
亚烷基
‑
芳基，其任选地被R8取代，其中当R4是氧代并且R7是芳基或杂芳基时，氧代不违反该芳基或该杂芳基的化合价；
每个R5独立地是H、烷基、
‑
亚烷基
‑
OH，其任选地被以下取代：
‑
OH、
‑
亚烷基
‑
NH2、
‑
亚烷基
‑
N(R9)2、
‑
亚烷基
‑
O
‑
亚烷基
‑
OH、
‑
亚烷基
‑
O
‑
亚烷基
‑
NH2、
‑
C(O)
‑
烷基、
‑
C(O)O
‑
烷基、
‑
亚烷基
‑
COOH、或
‑
S(O)
m
‑
烷基；R8是卤素、C1‑
C6烷基、或C1‑
C6烷氧基；R9是H或C1‑
C6烷基；R
11
是H或C1‑
C6烷基；X是N或CH；m是0、1、或2；并且n是0、1或2；其中该化合物不是：25.一种化合物，该化合物选自
或其药学上可接受的盐、互变异构体、或溶剂化物。26.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至25中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。27.如权利要求1至25中任一项所述的化合物作为短链脱氢酶抑制剂用于抑制短链脱氢酶的活性的用途。28.如权利要求1至25中任一项所述的化合物作为15
‑
PGDH抑制剂用于抑制15
‑
PGDH酶的活性的用途。29.如权利要求27或28所述的用途，其中该化合物在约5nM至约10nM的重组15
‑
PGDH浓度下在IC
50
小于1μM、或优选地在IC
50
小于250nM、或更优选地在IC
50
小于50nM、或更优选地在IC
50
小于10nM、或更优选地在IC
50
小于5nM时抑制该重组15
‑
PGDH的酶活性。30.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物以有效增加组织中前列腺素水平的量施用于受试者的该组织。31.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物以外用组合物提供。32.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物应用于受试者的皮肤以促进和/或刺激皮肤的色素沉着和/或毛发生长和/或抑制毛发脱落，和/或治疗皮肤损害或炎症。33.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于受试者以促进伤口愈合、组织修复和/或组织再生。34.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于受试者以治疗以下的至少一种：口腔溃疡、牙龈疾病、结肠炎、溃疡性结肠炎、胃肠道溃疡、炎性肠病、血管功能不全、雷诺病、伯格病、糖尿病性神经病、肺动脉高压、心血管疾病和肾病。
35.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物与前列腺素类激动剂组合施用于受试者，以增强该激动剂在前列腺素响应性病症中的治疗作用。36.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于该受试者的组织以增加组织干细胞。37.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于组织移植物供体、骨髓移植物供体、和/或造血干细胞供体以提高供体组织移植物、供体骨髓移植物、和/或供体造血干细胞移植物的适合性。38.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于受试者的骨髓以增加该受试者中的干细胞。39.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于受试者的骨髓以提高作为供体移植物的该髓的适合性。40.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于受试者的造血干细胞的制剂以提高作为供体移植物的该干细胞制剂的适合性。41.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于受试者的外周血造血干细胞的制剂以提高作为供体移植物的该干细胞制剂的适合性。42.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于脐带血干细胞的制剂以提高作为供体移植物的该干细胞制剂的适合性。43.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于脐带血干细胞的制剂以减少移植所需的脐带血的单位数。44.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于受试者以减轻组织移植物排斥。45.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于受试者以增强组织和/或骨髓移植物移植。46.如权利要求27或28所述的用途，其中在用辐射疗法、化疗或免疫抑制疗法治疗受试者或受试者的髓后，将该化合物施用于该受试者以增强骨髓移植物移植。47.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于受试者以增强祖干细胞移植物、造血干细胞移植物、或脐带血干细胞移植物的移植。48.如权利要求27或28所述的用途，其中在用辐射疗法、化疗或免疫抑制疗法治疗受试者或受试者的髓后，将该化合物施用于该受试者以增强造血干细胞移植物或脐带干细胞移植物的移植。49.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于受试者，以减少移植入该受试者中所需的脐带血的单位数。50.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于组织移植物移植、骨髓移植、和/或造血干细胞移植、或脐带干细胞移植的接受者，以减少其他治疗或生长因子的施用。51.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于受试者或受试者的组织移植物以减轻移植物排斥。52.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于受试者或受试者的组织移植物以增强移植物移植。
53.如权利要求27或28所述的用途，其中在用辐射疗法、化疗或免疫抑制疗法治疗受试者或受试者的髓后，将该化合物施用于该受试者或该受试者的组织移植物以增强移植物移植。54.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于受试者或受试者的骨髓以赋予其对暴露于辐射的毒性或致死作用的抗性。55.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于受试者或受试者的骨髓以赋予其对Cytoxan的毒性作用、氟达拉滨的毒性作用、化疗的毒性作用、或免疫抑制疗法的毒性作用的抗性。56.如权利要求27或28所述的用途，其中将该化合物施用于受试者或受试...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：得克萨斯系统大学评议会卡斯西部储备大学，
类型：发明
国别省市：