一种氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种式（Ⅰ）所示的化合物

【技术实现步骤摘要】
一种氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及化学药物领域，具体涉及氧代吡啶类化合物或其盐
、
异构体
、
及其制备方法以及在制备治疗和
/
或预防与
F
Ⅺ
a
受体相关的疾病的药物中的用途，尤其在制备治疗和
/
或预防脑血管动脉疾病和
/
或外周动脉疾病等药物中的用途
。

技术介绍

[0002]血栓栓塞病是人类和动物在存活期间，由血管内形成的异常血凝块造成的疾病，临床上可能表现为心肌梗死
、
中风
、
深度静脉血栓
(deepveinthrombosis
，
DVT)、
肺栓塞
、
心房颤动和脑梗死等，每年夺走全球上千万人生命
。
凝血因子
XI(FXI)
是维持内源性途径所必需的一种血浆丝氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子
XIa(FXIa)
，在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用
。
因此，针对
FXIa
靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用
。
[0003]已报道的
FXIa
抑制剂主要包括单克隆抗体
、
反义寡核苷酸
、
化学小分子
、
多肽或蛋白及多肽模拟物等
。
目前，
BMS
与强生联合开发的
milvexian
已完成临床
II
期试验，结果显示具有较小的出血风险
。BMS
的静脉注射小分子
FXIa
抑制剂
BMS
‑
962122
的临床
I
期试验已经完成，已暂停研发
。
日本小野公司研发的小分子口服
FXIa
抑制剂
ONO
‑
7684
进入临床
I
期研究
。Bayer
研发的
BAY
‑
2433334
已完成临床
II
期试验，成为目前最有前景的小分子
FXIa
抑制剂
。
单抗和反义寡核苷酸需要注射给药，且存在价格昂贵
、
起效慢和可能不易控制等不足，化学小分子具有相对较好的口服生物利用度和更好的患者依从性等优势
。
[0004]因此，研发安全有效
、
特异性好和活性强的
FXIa
小分子抑制剂新药可能为弥补目前临床抗凝抗栓药物易出现出血并发症的不足，满足临床未满足的需求
。

技术实现思路

[0005]本专利技术化合物为一种新型的氧代吡啶类化合物，具有良好的抗凝血作用和对
F
Ⅺ
a
的体外亲和力以及体内药代
。
[0006]一方面，本专利技术提供一种式（Ⅰ）所示的化合物
、
其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0007]进一步地，上述药学上可接受的盐为金属盐
。
[0008]进一步地，上述金属盐选自钠盐
、
钾盐
、
钙盐
、
锂盐
、
镁盐
。
[0009]进一步地，本专利技术还包含上述化合物
、
其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物，所述组合物还含有药学上可接受的载体和
/
或辅料
。
[0010]另一方面，本专利技术还涉及上述化合物
、
其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
[0011]步骤1：起始原料
a
与氘代甲烷发生取代反应，生成中间体
b
；步骤2：中间体
b
在碱性条件下与硼酸三异丙酯发生反应，生成中间体
c
；步骤3：中间体
c
在与化合物
d
发生偶联反应，生成中间体
e
；步骤4：中间体
e
在酸性条件下发生氧化反应，生成中间体
f
；步骤5：中间体
f
与化合物
g
在碱性发生取代反应，生成中间体
h
；步骤6：中间体
h
在碱性条件下发生水解反应，生成式（
I
）化合物
。
[0012]三方面，本专利技术还提供上述任意一项化合物
、
其立体异构体或药学上可接受的盐在制备治疗和
/
或预防与
F
Ⅺ
a
受体相关的疾病的药物中的应用
。
[0013]进一步地，上述与
F
Ⅺ
a
受体相关的疾病选自血栓形成和
/
或血栓栓塞相关病症
。
[0014]进一步地，上述与
F
Ⅺ
a
受体相关的疾病选自脑血管动脉疾病和
/
或外周动脉疾病
。
[0015]进一步地，上述脑血管动脉疾病包括但不限于短暂性缺血发作
(TIA)、
缺血性中风或导致中风或
TIA
的血栓形成和
/
或血栓栓塞起源的事件；上述外周动脉疾病包括但不限于外周动脉闭塞
、
急性肢体缺血
、
截肢
、
干预
(
例如血管成形术
、
支架植入或手术和搭桥
)
后的再闭塞和再狭窄，和
/
或支架血栓形成
。
[0016]进一步地，上述缺血性中风包括但不限于心源性中风
、
非心源性中风
、
由于大动脉或小动脉疾病引起的中风
、
由于未定原因引起的中风
、
隐源性中风
、
栓塞性中风或未定来源的栓塞性中风
。
[0017]进一步地，上述心源性中风包括但不限于由于心房颤动引起的中风；上述非心源
性中风包括但不限于腔隙性中风
。
[0018]有益效果：本专利技术相对现有技术，具有更优的体外
FXIa
抑制作用和体外抗人血浆凝血作用
。
尤其，大鼠体内药代动力学显示，化合物1具有更高的
AUC
和
Cmax
以及更小的半衰期，说明达到相同药效时，化合物1的剂量比化合物2和对比例化合物的更低，安全风险更高，同时代谢更快，进一步的避免因长时间作用而增加出血的风险
。
具体实施方式
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种如式（
I
）所示的化合物
、
其立体异构体或药学上可接受的盐：
2.
根据权利要求1所述的化合物
、
其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐为金属盐
。3.
根据权利要求2所述的化合物
、
其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，所述金属盐选自钠盐
、
钾盐
、
钙盐
、
锂盐
、
镁盐
。4.
一种含有权利要求
1~3
任意一项所述化合物
、
其立体异构体或药学上可接受盐的药物组合物，其特征在于，所述组合物还含有药学上可接受的载体和
/
或辅料
。5.
权利要求
1~3
任意一项所述的化合物
、
其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：，步骤1：起始原料
a
与氘代甲烷发生取代反应，生成中间体
b
；步骤2：中间体
b
在碱性条件下与硼酸三异丙酯发生反应，生成中间体
c
；步骤3：中间体
c
在与化合物
d
发生偶联反应，生成中间体
e
；步骤4：中间体
e
在酸性条件下发生氧化反应，生成中间体
f
；步骤5：中间体
f
与化合物
g
在碱性发生取代反应，生成中间体
h
；步骤6：中间体
h
在碱性条件下发生水解反应，生成式（
I
）化合物
。
6.
权利要求
...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱绪成，曾燕群，
申请(专利权)人：成都施贝康生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：