一类手性N-(1-取代-烯丙基)胺的合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类手性N

【技术实现步骤摘要】
一类手性N
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取代
‑
烯丙基)胺的合成方法和应用


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一类手性N
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取代
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烯丙基)胺的合成方法和应用。

技术介绍

[0002]过渡金属催化烯丙基亲核试剂的不对称胺化反应是工业上和学术界制备手性a
‑
支链烯丙基胺最常用和最强大的策略之一。但是，这个领域研究中占据压倒性主导地位是钯催化，以及铱、铑、和钌加手性膦配体的方式、以及钴和镍催化(Chem.Soc.Rev.2020，49，6141.)。成本高且需要多步合成的手性膦配体的使用，使上述反应变得不经济实用。因此，开发无需膦配体的金属催化方式成为了不对称氨基化过程的强烈需求。
[0003]钼，由于成本低、环境友好以及存量丰富等特点，在过渡金属催化中正逐步成为钯、铑、铱的替代品。但是，钼催化不对称烯丙基亲核试剂杂原子取代依然是一个很大的挑战，因为没有合适的手性配体。

技术实现思路

[0004]为了克服上述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一类手性N
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(1
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取代
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烯丙基)胺的合成方法和应用，以解决现有技术金属钼催化过程中没有核实的手性配体而无法实现不对称烯丙位氨化反应的技术问题。
[0005]为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
[0006]本专利技术公开了一类手性N
‑
(1
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取代
‑
烯丙基)胺的合成方法，包括：将碳酸烯丙酯和胺在席夫碱配体以及金属钼催化剂的作用下搅拌反应，搅拌生成的混合物于30℃下静置24h，去除反应溶剂，柱色谱分离纯化，制得手性N
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(1
‑
取代
‑
烯丙基)胺；其中：
[0007]反应物碳酸烯丙酯的结构式如下：
[0008][0009]R1为烷基、芳基或芳香基；
[0010]反应物胺的结构式如下：
[0011][0012]R2为芳基或芳香基；R3为H或烷基；
[0013]产物手性N
‑‑
(1
‑
取代
‑
烯丙基)胺的结构式如下：
[0014][0015]优选地，金属钼催化剂选择(C7H8)Mo(CO)3。
[0016]优选地，金属钼催化剂与席夫碱配体的摩尔比为l：1.5。
[0017]优选地，碳酸烯丙酯和胺的摩尔比为1：1.2。
[0018]优选地，反应溶剂选择二氯甲烷。
[0019]本专利技术还公开了上述的手性N
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(1
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取代
‑
烯丙基)胺的合成方法的应用，用于实现氯吡格雷的全合成。
[0020]优选地，包括：以下式I所示的碳酸烯丙酯化合物和式II所示的胺化合物在席夫碱配体以及金属钼催化剂的作用下搅拌反应，搅拌生成的混合物于30℃下静置24h，去除反应溶剂，柱色谱分离纯化，得到下式III所示的中间体化合物；
[0021][0022]将中间体化合物通过两步转化制得手性药物氯吡格雷；
[0023]手性药物氯吡格雷的结构式如下：
[0024][0025]优选地，两步转化反应包括：
[0026]第一步：在碘化钠和RuCl3.H2O作用下，将化合物III溶于CCl4、MeCN和DCM中，室温搅拌反应6h，反应液倒入DCM/H2O中分离，有机层干燥得到反应粗品；
[0027]第二步：将反应粗品中加入TMSCHN2，室温下搅拌反应2h，硅胶柱层析纯化，制得(S)
‑
氯吡格雷。
[0028]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0029]本专利技术成功实现了钼催化的不对称烯丙基氨化反应，避免了复杂不易合成的手性膦配体的使用，具有底物范围广，立体选择性专一，化学反应位点专一，原料易得，操作简便，反应条件温和等优点。为绿色合成手性烯丙位胺类提供了更多的选项，本专利技术的方法还可应用到天然产物的全合成中，同时实践操作了抑制血小板聚集药物氯吡格雷的全合成。
具体实施方式
[0030]为了使本
的人员更好地理解本专利技术方案，下面将结合本专利技术的实施例，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本专利技术保护的范围。
[0031]需要说明的是，本专利技术的说明书和权利要求书中术语包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
OJ
‑
H column，254nm，flow rate：1ml/min，i
‑
PrOH/hexanes＝5/95，t
minor
＝5.05min，t
major
＝6.15min；＞99％ee.
[0043]第二步：将中间体3dm通过两步转化得到手性药物氯吡格雷7
[0044](S)
‑2‑
(2
‑
氯苯基)
‑2‑
(6，7
‑
二氢噻吩[3，2
‑
c]‑
5(4H)
‑
吡啶)乙酸甲酯(7)
[0045]反应方程式如下：
[0046][0047]在装有搅拌棒的10ml烘干反应管中加入碘化钠(642.0mg，3.0mmol，10.0equiv)和RuCl3.H2O(6.8mg，10mol％)，用橡胶隔膜密封反应管，充N2气。将化合物(R
‑
3dm)(87mg，0.3mmol)溶于CCl4(1.5mL)、MeCN(1.0mL)和DCM(1.0mL)中，加入反应管，室温搅拌6小时。将反应液倒入1：1 DCM/H2O(10m1)中。有机层分离，水层用DCM萃取。合并的的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。在粗产品中加入TMSCHN2(342.6mg，0.3mmol，10.0equiv)，室温搅拌反应2h。浓缩反应后，在硅胶上用闪速柱层析法进行纯化，得到纯度为(S)
‑
氯吡格雷的粘油产物，分离得到60.8mg目标产物7，两步合并收率63％。数据表征：[α]25D
＝+89.9(c＝1.1，CHCl3).Lit.data：[α]25
D＝+89.9(c＝1.1，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝7.1Hz，1H)，7.41(d，J＝7.1Hz，1H)，7.3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类手性N
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取代
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烯丙基)胺的合成方法，其特征在于，包括：将碳酸烯丙酯和胺在席夫碱配体以及金属钼催化剂的作用下搅拌反应，搅拌生成的混合物于30℃下静置24h，去除反应溶剂，柱色谱分离纯化，制得手性N
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取代
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烯丙基)胺；其中：反应物碳酸烯丙酯的结构式如下：R1为烷基、芳基或芳香基；反应物胺的结构式如下：R2为芳基或芳香基；R3为H或烷基；产物手性N
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取代
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烯丙基)胺的结构式如下：2.根据权利要求1所述的一类手性N
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烯丙基)胺的合成方法，其特征在于，金属钼催化剂选择(C7H8)Mo(CO)3。3.根据权利要求1所述的一类手性N
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烯丙基)胺的合成方法，其特征在于，金属钼催化剂与席夫碱配体的摩尔比为1:1.5。4.根据权利要求1所述的一类手性N
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取...

【专利技术属性】
技术研发人员：可汗，希德，王钰，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：