用于抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的5-和6-氮杂吲哚化合物制造技术

本公开涉及用于抑制Bcr

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制Bcr
‑
Abl酪氨酸激酶的5
‑
和6
‑
氮杂吲哚化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求保护2020年10月5日提交的美国临时申请号63/087,763和2021年7月21日提交的美国临时申请号63/224,236的优先权和权益，每个临时申请的公开内容通过引用整体并入本文。


[0003]本文提供了用于抑制Bcr
‑
Abl酪氨酸激酶的化合物和组合物，制备所述化合物和组合物的方法，以及所述化合物和组合物在治疗各种癌症诸如慢性髓性白血病(CML)中的用途。

技术介绍

[0004]称为费城染色体的细胞遗传学异常与许多血液恶性肿瘤的发生高度相关，包括大多数慢性髓性白血病(CML)和一部分急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)。费城染色体是染色体22上的断点簇区(BCR)基因与染色体9上的艾贝尔森(ABL)酪氨酸激酶基因之间易位的产物，产生致癌融合基因产物Bcr
‑
Abl。所产生的融合蛋白既过量表达且带有组成型激酶促活性，然后该活性驱动许多细胞内信号传导级联的激活，以诱导与致癌转化相关的不受控制的细胞生长、分裂和存活。因此，采用Bcr
‑
Abl酪氨酸激酶抑制剂的治疗性干预代表费城阳性肿瘤病症患者当前治疗模式的基石。
[0005]伊马替尼(Imatinib)(STI
‑
571)，一种小分子Bcr
‑
Abl酪氨酸激酶抑制剂(Bcr/>‑
Abl TKI)，在20世纪90年代早期被开发作为用于CML的高效治疗并且如今仍被用作CML的一线治疗。然而，在更具侵袭性的CML病例中，患者常常由于抗性的出现而复发。这种抗性的主要机制源于多种中靶遗传改变，这些遗传改变驱动Bcr
‑
Abl融合物的异常过度表达，或者更常见地，在Abl激酶结构域内引入氨基酸突变，所述氨基酸突变降低伊马替尼对活性位点的结合亲和力，从而显著降低其抑制活性。这些改变可以随机出现并且代表初始肿瘤细胞群中的亚群，或者在抑制剂治疗的选择性压力下出现。一种主要的中靶Bcr
‑
Abl抗性突变源于点突变，所述点突变在Abl激酶结构域内的位置315(也称为“看门人”位置)处引入异亮氨酸残基取代苏氨酸(T315I)。除了伊马替尼以外，这种突变形式的BCR
‑
Abl对所有第二代Bcr
‑
Abl TKI(尼罗替尼(Nilotinib)、达沙替尼(Dasatinib)、博舒替尼(Bosutinib)、拉多替尼(Radotinib))都有显著的抗性。目前，对于带有T315I突变的患者，仅存在一种治疗选择—第三线Bcr
‑
Abl TKI帕纳替尼(Ponatinib)。虽然对治疗T315I CML患者有效，但与许多其他蛋白激酶相比，帕纳替尼对Bcr
‑
Abl的选择性较差。因此，已经报道帕纳替尼会引发显著的剂量限制性毒性，然后毒性限制其有效接合靶标以实现临床功效的能力。
[0006]除了中靶或脱靶抗性，对Bcr
‑
Abl TKI不耐受也代表主要的临床挑战。由于不良事件，超过50％的Ph+白血病患者的剂量需要修改。事实上，大约30％的患者在治疗的前6个月内被迫减少剂量。这些药物有关的副作用出现在治疗过程的早期，并且虽然在大多数情况下可管理，但毒性仍然存在，显著影响患者的生活质量，导致依从性下降。因此，40％左右的
患者在治疗的前5年内停用第一代和第二代Bcr
‑
Abl TKI。所有当前批准的Bcr
‑
Abl靶向疗法抑制其他酪氨酸激酶，这可能导致潜在致衰弱性副作用。具体地，对VEGFR、PDGFR、c
‑
Kit和/或c
‑
Src家族的强效抑制可导致患者出现剂量限制性副作用。为了解决这些副作用，在治疗过程中常常需要减少剂量、剂量中断以及甚至剂量停用，然而此类治疗方案最终导致次优的治疗效果。
[0007]因此，对于在费城阳性病症中具有改善的选择性以改善耐受性以及针对广泛耐药机制具有增强效力的Bcr
‑
Abl TKI仍有大量未满足的医学需求。

技术实现思路

[0008]本文提供了选择性抑制Bcr
‑
Abl酪氨酸激酶并且可用于治疗由Bcr
‑
Ab1酪氨酸激酶介导的病症的化合物和组合物。
[0009]在一方面，本文提供了一种式(I)的化合物，
[0010][0011]或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中：
[0012]X为NR3’
或CR3，
[0013]Y为NR2或CR4，
[0014]其中当X为NR3’
时，则Y为CR4，Y具有至CR5的双键，并且X具有至CR5的单键；或者当X为CR3时，则Y为NR2，Y具有至CR5的单键，并且X具有至CR5的双键；
[0015]R0为基团
[0016]m为0至3的整数；
[0017]每个R1独立地为
‑
D、
‑
F、C1‑
C3烷基、C1‑
C3亚烷基
‑
NR7R8、C1‑
C3亚烷基
‑
NR7’
R8’
、C1‑
C3亚烷基
‑
OH、C1‑
C3亚烷基
‑
CN、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7R8、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7’
R8’
、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
OH、C1‑
C2亚烷基
‑
(4至8元亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7R8、C1‑
C2亚烷基
‑
(4至8元亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7’
R8’
、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C7亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7R8或C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C7亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7’
R8本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中：X为NR3’
或CR3，Y为NR2或CR4，其中当X为NR3’
时，则Y为CR4，Y具有至CR5的双键，并且X具有至CR5的单键；或者当X为CR3时，则Y为NR2，Y具有至CR5的单键，并且X具有至CR5的双键；R0为基团m为0至3的整数；每个R1独立地为
‑
D、
‑
F、C1‑
C3烷基、C1‑
C3亚烷基
‑
NR7R8、C1‑
C3亚烷基
‑
NR7’
R8’
、C1‑
C3亚烷基
‑
OH、C1‑
C3亚烷基
‑
CN、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7R8、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7’
R8’
、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
OH、C1‑
C2亚烷基
‑
(4至8元亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7R8、C1‑
C2亚烷基
‑
(4至8元亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7’
R8’
、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C7亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7R8或C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C7亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7’
R8’
，其中R1中的所述烷基、亚烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1
‑
3个氟原子和/或1
‑
6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1‑
C3烷基、C3‑
C6环烷基、C2‑
C3卤代烷基、C2‑
C3亚烷基
‑
CN或C2‑
C3杂烷基取代；R2为
‑
H、C1‑
C3烷基或C3‑
C6环烷基，其中所述C1‑
C3烷基任选地被1
‑
3个氟原子和/或1
‑
6个氘原子取代；R3为
‑
H、C1‑
C3烷基、C3‑
C6环烷基、卤素或
‑
CN；R3’
为
‑
H、C1‑
C3烷基、
‑
C3‑
C6环烷基或
‑
CN；R4为
‑
H、C1‑
C3烷基或卤素，其中所述C1‑
C3烷基任选地被1
‑
3个氟原子和/或1
‑
6个氘原子取代；R5为C6‑
C
14
芳基或5至10元杂芳基，其中所述C6‑
C
14
芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1
‑
5个R9基团取代；R6为
‑
H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6亚烷基
‑
NR7R8、C1‑
C6亚烷基
‑
NR7’
R8’
、C1‑
C6亚烷基
‑
OH、C1‑
C6亚烷基
‑
CN、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7R8、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7’
R8’
、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
OH、C1‑
C2亚烷基
‑
(4至8
‑
元亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7R8、C1‑
C2亚烷基
‑
(4至8
‑
元亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7’
R8’
、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C7亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7R8或C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C7亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7’
R8’
，其中R6中的所述烷基、亚烷基、环
烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1
‑
3个氟原子和/或1
‑
6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1‑
C3烷基、C3‑
C6环烷基、C2‑
C3卤代烷基、C2‑
C3亚烷基
‑
CN或C2‑
C3杂烷基取代；每个R7独立地为
‑
H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6亚烷基
‑
CN或C1‑
C6杂烷基；每个R8独立地为
‑
H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6亚烷基
‑
CN或C1‑
C6杂烷基；每对R7’
和R8’
与它们所附接的氮原子一起独立地形成3至8元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1
‑
2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1‑
C3烷基、C3‑
C6环烷基、C2‑
C3卤代烷基、C2‑
C3亚烷基
‑
CN或C2‑
C3杂烷基取代；每个R9独立地为卤素、
‑
OR
10
、
‑
NR7R8、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基、C3‑
C6环烷基、
‑
CN、S(O)
n
C1‑
C3烷基或S(O)
n
C3‑
C6环烷基，其中n为0至2的整数；并且每个R
10
独立地为
‑
H、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基或C3‑
C6环烷基，其中所述C1‑
C3烷基任选地被羟基、C1‑
C3烷氧基和/或1
‑
6个氘原子取代。2.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中：X为NR3’
或CR3，Y为NR2或CR4，其中当X为NR3’
时，则Y为CR4，Y具有至CR5的双键，并且X具有至CR5的单键；或者当X为CR3时，则Y为NR2，Y具有至CR5的单键，并且X具有至CR5的双键；R0为基团m为0至3的整数；每个R1独立地为
‑
D、
‑
F、C1‑
C3烷基、C1‑
C3亚烷基
‑
NR7R8、C1‑
C3亚烷基
‑
NR7’
R8’
、C1‑
C3亚烷基
‑
OH、C1‑
C3亚烷基
‑
CN、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7R8、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7’
R8’
、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
OH、C1‑
C2亚烷基
‑
(C4‑
C6亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7R8或C1‑
C2亚烷基
‑
(C4‑
C6亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7’
R8’
，其中R1中的所述烷基、亚烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1
‑
3个氟原子和/或1
‑
6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1‑
C3烷基、C3‑
C6环烷基、C2‑
C3卤代烷基、C2‑
C3亚烷基
‑
CN或C2‑
C3杂烷基取代；R2为
‑
H、C1‑
C3烷基或C3‑
C6环烷基，其中所述C1‑
C3烷基任选地被1
‑
3个氟原子和/或1
‑
6个
氘原子取代；R3为
‑
H、C1‑
C3烷基、C3‑
C6环烷基、卤素或
‑
CN；R3’
为
‑
H、C1‑
C3烷基、
‑
C3‑
C6环烷基或
‑
CN；R4为
‑
H、C1‑
C3烷基或卤素，其中所述C1‑
C3烷基任选地被1
‑
3个氟原子和/或1
‑
6个氘原子取代；R5为C6‑
C
14
芳基或5至10元杂芳基，其中所述C6‑
C
14
芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1
‑
5个R9基团取代；R6为
‑
H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6亚烷基
‑
NR7R8、C1‑
C6亚烷基
‑
NR7’
R8’
、C1‑
C6亚烷基
‑
OH、C1‑
C6亚烷基
‑
CN、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7R8、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7’
R8’
、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
OH、C1‑
C2亚烷基
‑
(C4‑
C6亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7R8或C1‑
C2亚烷基
‑
(C4‑
C6亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7’
R8’
，其中R6中的所述烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基和亚杂环烷基部分任选地被1
‑
3个氟原子和/或1
‑
6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1‑
C3烷基、C3‑
C6环烷基、C2‑
C3卤代烷基、C2‑
C3亚烷基
‑
CN或C2‑
C3杂烷基取代；每个R7独立地为
‑
H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6亚烷基
‑
CN或C1‑
C6杂烷基；每个R8独立地为
‑
H、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6亚烷基
‑
CN或C1‑
C6杂烷基；每对R7’
和R8’
与它们所附接的氮原子一起独立地形成4至6元杂环，其中所述杂环任选地含有另外1
‑
2个选自由N、O和S组成的组的杂原子，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1‑
C3烷基、C3‑
C6环烷基、C2‑
C3卤代烷基、C2‑
C3亚烷基
‑
CN或C2‑
C3杂烷基取代；每个R9独立地为卤素、
‑
OR
10
、
‑
NR7R8、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基、C3‑
C6环烷基、
‑
CN、S(O)
n
C1‑
C3烷基或S(O)
n
C3‑
C6环烷基，其中n为0至2的整数；并且每个R
10
独立地为
‑
H、C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基或C3‑
C6环烷基，其中所述C1‑
C3烷基任选地被羟基、C1‑
C3烷氧基和/或1
‑
6个氘原子取代。3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中所述式(I)的化合物是式(I
‑
A)的化合物：4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶，或任何前述物质的混合物，其中所述式(I)的化合物是式(I
‑
A
‑
i)或式(I
‑
A
‑
ii)的化合物：
其中m为整数0或2；每个R1独立地为
‑
F、C1‑
C3烷基、C1‑
C3亚烷基
‑
NR7R8、C1‑
C3亚烷基
‑
NR7’
R8’
、C1‑
C3亚烷基
‑
OH、C1‑
C3亚烷基
‑
CN、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7R8、C1‑
C3亚烷基
‑
CN、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7’
R8’
、C1‑
C2亚烷基
‑
(C3‑
C6亚环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
OH、C1‑
C2亚烷基
‑
(C4‑
C6亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7R8或C1‑
C2亚烷基
‑
(C4‑
C6亚杂环烷基)
‑
(C0‑
C2亚烷基)
‑
NR7’
R8’
，其中R1中的所述烷基、亚烷基、亚环烷基和亚杂环烷基任选地被1
‑
3个氟原子和/或1
‑
6个氘原子取代，并且其中每个杂环氮原子，如果存在，则独立任选地被C1‑
C3烷基、C3‑
C6环烷基、C2‑
C3卤代烷基、C2‑
C3亚烷基
‑
CN或C2‑
C3杂烷基取代；R2为
‑
H、
‑
CH3、CD3、
‑
CHF2或
‑
CH2CH3；R3为
‑
H、C1‑
C3烷基、C3‑
环烷基、卤素或
‑
CN；R3’
为
‑
H、C1‑
C3烷基、C3‑
环烷基或
‑
CN；R4为
‑
H、
‑
CH3、
‑
CD3、
‑
CHF2、
‑
CH2CH3或卤素；R5为C6‑
C
14
芳基或5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基选自由以下组成的组：
其中指示单键或双键，并且其中所述C6‑
C
14
芳基或所述5至10元杂芳基任选地被1
‑
5个R9基团取代；每个R7独立地为
‑
H、C1‑
C3烷基、C3‑
C6环烷基、C2‑
C3卤代烷基、C2‑
C3烷基
‑
CN或C2‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：活力疗法公司，
类型：发明
国别省市：