硫代色酮类化合物、制备该类化合物的中间体、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一类硫代色酮类化合物，属于化学合成技术领域，所述硫代色酮类化合物具有如通式（4）所示的结构，本发明专利技术还公开了上述化合物的制备方法，是以硝基苯并杂环为底物的去芳构化[4+2]环加成/消除/氧化级联反应制备而成，本发明专利技术还公开了上述化合物在制备用于治疗肿瘤疾病药物中用途；对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明专利技术操作简单易行，原料便宜易得，产物具有较好的空气稳定性，可以在各种有机溶剂中进行，对于各种取代基都有很好的兼容性，适用性广。适用性广。适用性广。

【技术实现步骤摘要】
硫代色酮类化合物、制备该类化合物的中间体、其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及一种硫代色酮类化合物、制备该类化合物的中间体、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]硫代色酮衍生物是一类重要的结构单元，常见于天然产物及活性分子中具有抗炎、抗癌和抗菌等活性，临床证明含相关结构的药物可以预防和治疗类固醇硫酸酯酶缺乏、肾上腺素失调、尿酸排泄失常所致的疾病等。鉴于硫代色酮衍生物广泛的生理活性及在药物化学领域的重要性，开发更多合成该类化合物的路线具有重要意义。目前已报道了许多合成硫代色酮衍生物的方法，其中最为常见的是含硫代色酮骨架的分子内环化和芳基巯基试剂与不饱和亲电试剂的环加成反应。
[0003]目前的报道虽然可以有效的合成硫代色酮衍生物，但仍存在一些难以避免的缺点：大多反应涉及昂贵的金属或有机催化剂的使用；步骤繁琐，前期底物即需要多步制备获得；反应需要较为苛刻的条件，对产物官能团耐受性提出挑战；反应收率较低，不利于产业化。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的之一，就在于提供一类新的硫代色酮类化合物，以解决上述问题。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是这样的：硫代色酮类化合物，所述化合物具有如通式（4）所示的结构：其中，R1选自H、烷基、卤素、芳基。
[0006]本专利技术的目的之二，在于提供一种上述的硫代色酮类化合物的制备方法，采用的技术方案为，包括下述步骤：（a）以R1基取代的2
‑
硝基苯并呋喃（1）与邻巯基苯甲醛（2）为原料，溶解于反应溶剂中，并加入0.05
‑
0.15倍摩尔当量的碱A，反应8
‑
20min，监测反应，直至反应完全，得到化合（3）；（b）再加入2.5
‑
3.5倍摩尔当量的碱B，反应20h以上，监测反应，直至反应完全，浓缩，分离纯化，即得产物化合物（4），反应路线如下：
[0007]本专利技术中的“摩尔当量”，除非特别说明，是以R1基取代的2
‑
硝基苯并呋喃（1）为基准，即步骤（a）中，碱A与R1基取代的2
‑
硝基苯并呋喃的摩尔比为（0.05
‑
0.15）:1，以此类推。
[0008]目前有类似的化合物的合成方法的报道，但是收率普遍较低，最高收率不到70%。本专利技术通过两步加料，先加入初步反应原料及适当、适量（0.05
‑
0.15摩尔当量）的碱A，在较短的时间内，生成中间体化合物（3），亦即在少量碱短时间反应，就能得到中间体化合物3；然后再加入较大量的碱B、长时间反应，最终得到目标化合物（4）。
[0009]其机理为：由相应的2
‑
硝基取代苯并呋喃（1）与邻巯基苯甲醛（2）在特定条件下（控制加入碱的种类、量及反应时间）先发生Michael加成反应，引发分子内去芳构化环加成得到[4+2]环化产物（3）；然后环化物3被后加入的特定碱（DBU或Barton、较大的加入量）引发亚硝酸的消除反应，得到了中间体（3
‑
1），中间体（3
‑
1）极易被空气中的氧气氧化即可得到苯并呋喃硫代色酮的终产物（4），采用上述方法，收率能够提高到90%以上，且可独立获得的中间体具有高非对映选择性。
[0010]作为优选的技术方案，步骤（a）中，所述反应溶剂选自DCE、THF、Toluene、DCM、EtOH、CH3CN、MTBE中的一种。
[0011]作为进一步优选的技术方案，步骤（a）中，所述反应溶剂选自DCE、THF、Toluene中的一种。
[0012]因为相较于其他溶剂，产物3的dr值均大于20:1；更进一步优选所述溶剂为Toluene，使用Toluene作为溶剂可以在较短时间内（10 min）以高收率（>99% yield）、高非对映选择性（>20:1 dr）获得中间化合物3。
[0013]作为优选的技术方案，步骤（a）中，所述碱A选自DIPEA、DMAP、DABCO、Et3N、DBU、Na2CO3中的一种。所述邻巯基苯甲醛与2
‑
硝基杂芳烃的摩尔比为优选为1:1.2。该反应物比例的原料利用充分，产率较高。
[0014]作为进一步优选的技术方案，所述碱A选自DIPEA、DMAP、DABCO、Et3N、DBU中的一种。
[0015]因为相较于无机碱，有机碱参与本反应收率较高且反应时间较短；更进一步优选所述的碱A为DABCO，因为相较于其他有机碱，DABCO可以在较短时间内实现高收率获得目标产物3。
[0016]作为优选的技术方案：步骤（b）中，所述碱B 选自DBU或Barton。
[0017]专利技术人尝试过其他碱，比如DABCO、DIPEA、DMAP、Cs2CO3等，结果采用DBU或Barton时收率更高。
[0018]作为优选的技术方案：步骤（a）中，所述碱A的加入量为0.1倍摩尔当量；步骤（b）中，所述碱B的加入量为3倍摩尔当量。
[0019]在步骤（b）中，适当增大碱的用量时，产率随着使用量的增加逐步上升。
[0020]作为优选的技术方案：步骤（a）中，反应时间为10min；步骤（b）中，反应时间为24h。
[0021]本专利技术的目的之三，在于提供上述的化合物在制备用于治疗人前列腺癌和或人肺癌的药物中的应用。
[0022]与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术使用各种取代的2
‑
硝基杂芳烃与邻巯基苯甲醛为原料，通过两步加料法串联去芳构化[4+2]环加成/消除/氧化过程，得到一系列具有潜在生物活性的苯并呋喃并硫代色酮化合物。在合成该类化合物的过程中，其中间产物也能作为活性中间体在较短时间内以高收率、高非对映选择性独立获得。本专利技术不仅为苯并呋喃并硫代色酮类化合物的合成提供新思路，其活性中间体也兼具研究价值，通过初步的细胞活性研究，表明该类化合物对人前列腺(PC
‑
3)肿瘤细胞和人肺癌细胞（A549）都有很好的抑制作用，有望成为抗肿瘤药物的先导化合物，为生物活性筛选提供丰富的化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值；本专利技术操作简单易行，原料合成便宜易得，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。
附图说明
[0023]图1
‑
2为本专利技术的实施例化合物3a的核磁共振氢谱和碳谱图；图3
‑
4为本专利技术的实施例化合物3a
’
的核磁共振氢谱和碳谱图；图5
‑
6为本专利技术的实施例化合物4a的核磁共振氢谱和碳谱图；图7为本专利技术化合物3a的X单晶衍射图；图8为本专利技术化合物4a的X单晶衍射图。
实施方式
[0024]下面将结合附图对本专利技术作进一步说明。
实施例
[0025]化合物3的制备在反应管中依次加入2
‑
硝基苯并呋喃1a 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.硫代色酮类化合物，其特征在于：所述化合物具有如通式（4）所示的结构：，其中，R1选自H、烷基、卤素、芳基。2.权利要求1所述的硫代色酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：（a）以R1基取代的2
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硝基苯并呋喃（1）与邻巯基苯甲醛（2）为原料，溶解于反应溶剂中，并加入0.05
‑
0.15倍摩尔当量的碱A，反应8
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20min，监测反应，直至反应完全，得到化合（3）；（b）再加入2.5
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3.5倍摩尔当量的碱B，反应20h以上，监测反应，直至反应完全，浓缩，分离纯化，即得产物化合物（4），反应路线如下：。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（a）中，所述反应溶剂选自DCE、THF、Toluene、DCM、EtOH、CH3CN、MTBE中的一种。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤（a）中，所述反应溶剂选自DC...

【专利技术属性】
技术研发人员：卓俊睿，赵建强，梁光平，杨俊，丁丽娜，万路平，
申请(专利权)人：遵义医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：