【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种1-甲基-d3-2-(氨基甲酰氧甲基)-5-硝基咪唑的合成方法。
技术介绍
1、甲硝唑(2-甲基-5-硝基咪唑)类化合物具有多种生物活性，具有强效杀菌和抗寄生虫作用，被世界卫生组织定义为“基本药物”之一[参见：o.p.s.patel,l.j.legoabe,european journal of medicinal chemistry 2021,210,112994]。同时，对药物进行氘代后利用同位素效应，加强和延长药效，降低和减轻毒副作用，是目前改善已知上市药物的性质常用的手段。罗硝唑(ronidazole,rnz)是一种常见的兽用硝基咪唑类药物,其在抗寄生虫(火鸡滴虫、鞭毛虫病)、抗细菌及抗熏浆菌方面有特殊功效。此外,rnz也可用作饲料添加剂来提高饲料转化率和增加有机体重量。然而,rnz具有环状的硝基咪唑结构,经研究发现这类结构对人体具有潜在的致癌性和致突变性。因此,建立一种简单、快速、灵敏的rnz检测新方法对保障食品安全和人类健康具有重要的现实意义。[参见：赵海青.食品中孔雀石绿和罗硝唑残留检测新方法研究[d].南华大学.]而确保检测方法准确、可靠的手段是在检测时添加内标物，氘代物则是最佳内标物，由于其用途为非民用，带有特殊性，为此，在我国对于此类标准品的研究和生产相对较少，而这类标准品在分析检测中又是必需而不可或缺的，长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，由于其价格极其昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。同时，氘代咪唑类化合物在食品同位素检测领域也有应用，食品检测领域的将检测物与食品混合，
2、在此，本专利发展了新的选择性氘代方法，实现了1-甲基-d3-2-(氨基甲酰氧甲基)-5-硝基咪唑的高效合成，这类化合物具有在食品领域同位素丰度检测的应用。所采用方法具有选择性好，氘代率高的优势。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是开发一种快速合成1-甲基-d3-2-(氨基甲酰氧甲基)-5-硝基咪唑的合成方法，其结构式如下：
2、
3、本专利技术解决该问题的技术方案为提出并发展一种合成方法，快速合成氘代罗硝唑类化合物，具有选择性好，氘代率高的特点，为后期在食品检测领域的应用打下了基础。
4、本专利技术的1-甲基-d3-2-(氨基甲酰氧甲基)-5-硝基咪唑采用以下的制备路线(如附图1)：(1)向一个装有磁力搅拌子的schlenk反应管中加入5-硝基咪唑(254mg，2mmol)，氘代硫酸二甲酯(0.23ml,2.4mmol)和溶剂(1.0ml)，随后用聚四氟乙烯塞子将反应管密封，反应体系在120℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，将反应体系倒入水中，用二氯甲烷萃取(10ml×3)，有机相用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩后，经柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝1/1,v/v)，得到产物为白色固体前体a，即1-甲基-d3-5-硝基咪唑，产率为60％。
5、(2)向一个装有磁力搅拌子的schlenk反应管中加入前体a(650mg，5mmol)，多聚甲醛(600mg,20mmol)，二甲亚砜(1.0ml)，随后用聚四氟乙烯塞子将反应管密封，反应体系在140℃反应72小时。反应结束后，冷却至室温，将反应体系倒入水中，用二氯甲烷萃取(10ml×20)，有机相用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩后，经柱层析分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝99/1,v/v)，得到产物为淡黄色固体前体b，即1-甲基-d3-2-羟甲基-5-硝基咪唑，产率为62％；
6、(3)向一个装有磁力搅拌子的三口圆底烧瓶中加入157mg(1mmol)1-甲基-5-硝基-2羟甲基咪唑，242mg(1.2mmol)对硝基苯基氯甲酸酯，将烧瓶抽换氮气三次，使用注射器吸取10ml无水二氯甲烷加入烧瓶中溶解反应底物，在室温搅拌下使用注射器向烧瓶中滴加167μl碱液，继续室温下搅拌12h后，在氮气环境下向反应体系中滴加451μl(3.6mmol)氨水，反应溶液变为亮黄色，反应在室温下搅拌三个小时后，将反应剩余物抽滤，滤液浓缩干燥，经柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1,v/v)，得到产物148mg淡黄色固体，即1-甲基-d3-2-(氨基甲酰氧甲基)-5-硝基咪唑，产率为74％。
7、根据上述的制备方法，其特征在于步骤(1)中溶剂为水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、苯、氯苯、邻二氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、石油醚、环己烷、叔戊醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或一种以上。
8、根据上述的制备方法，其特征在于步骤(3)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、环己二胺中的一种或一种以上。
9、用核磁共振氢谱(1h nmr)、碳谱(13c nmr)、证实了合成化合物的结构(如附图2、3、4)。检测所用仪器为：agilent 400-mr dd2 spectrometer型核磁共振仪，其中四甲基硅烷tms为内标，cdcl3或者dmso-d6为溶剂。
10、与现有的传统合成方法相对比，本专利技术所发展的方法具有更好的实用性，具体体现为：
11、1.具有较高的产率，合成方法简单，纯度高。
12、2.采用的氘代硫酸二甲酯作为氘代试剂，氘代选择性好，产物氘代率高，达到相关检测领域的要求。
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1.一种1-甲基-d3-2-(氨基甲酰氧甲基)-5-硝基咪唑的合成方法，其特征在于具有氘代N-甲基咪唑母核，具有硝基官能团和2-(氨基甲酰氧甲基)官能团：
2.权利要求1化合物的制备方法，具体步骤如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中溶剂为水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、苯、氯苯、邻二氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、石油醚、环己烷、叔戊醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺中的一种或一种以上。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、环己二胺中的一种或一种以上。
【技术特征摘要】
1.一种1-甲基-d3-2-(氨基甲酰氧甲基)-5-硝基咪唑的合成方法，其特征在于具有氘代n-甲基咪唑母核，具有硝基官能团和2-(氨基甲酰氧甲基)官能团：
2.权利要求1化合物的制备方法，具体步骤如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中溶剂为水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、苯、氯苯、邻二氯苯、甲苯、二甲苯...
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