黄烷醇-脂肪醇杂合体及其药物组合物与其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供结构式(I)所示19个新的黄烷醇‑脂肪醇杂合体，草果黄烷醇A–S(tsaokoflavanolsA–S，1～19)，及其制备方法和其药物组合物及其应用，涉及药物技术领域。本发明专利技术的化合物对PTP1B和α‑葡萄糖苷酶具有明显的抑制活性，能够与可药用载体或赋型剂组成药物组合物，能够用于制备PTP1B和α‑葡萄糖苷酶抑制剂药物、降血糖药物或保健食品。

【技术实现步骤摘要】
黄烷醇-脂肪醇杂合体及其药物组合物与其制备方法和应用
：本专利技术属于药物
具体地，涉及19个新的黄烷醇-脂肪醇杂合体，草果黄烷醇A–S(tsaokoflavanolsA–S，1～19)，及其制备方法和应用、药物组合物及其应用。
技术介绍
：2型糖尿病是一种以不合适的餐后高血糖为特点的慢性代谢性疾病，由机体内胰腺β细胞功能障碍和胰岛素抵抗产生。2017年全球已有超过4亿人患2型糖尿病，而到2045年此数字预计会达到6亿人。临床用于治疗2型糖尿病的方法主要包括外源注射胰岛素以及口服降血糖药物。根据作用方式的不同可以把常用的口服降血糖药物分为双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、二肽基肽酶-4抑制剂和钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂。其中，一些合成的α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，被认为是非常具有潜力的抗糖尿病药物，但是会带来肝毒性和胃肠道不良症状等副作用。PTP1B是胰岛素转导信号通路的关键负调控蛋白，其过表达或活性增强会抑制胰岛素信号通路的传导，引起胰岛素抵抗。因此PTP1B抑制剂具有潜在的降血糖作用。然而现有PTP1B抑制剂因其对TCPTP的低选择性以及较差的膜透性等原因尚未能开发成药物。因此，寻找具有α-葡萄糖苷酶和PTP1B双重抑制活性的化合物对开发抗糖尿病口服药物具有重要价值。草果(Amomumtsao-koCrevostetLemaire)系姜科豆蔻属植物，为多年生草本，主要分布在中国的西南地区和亚洲的其它地区。作为做古老的香料之一，草果的干燥果实在亚洲地区被广泛的使用。在传统中药中，草果的干燥果实还被用来治疗脾胃失调、咽喉感染和肝脓肿等疾病。草果中的化学成分多为二苯基庚烷类、单萜类、双环壬烷类以及酚类，具有广泛的生物活性。在我们前期的工作中发现，草果的干燥果实的50％乙醇提取物可以抑制PTP1B和α-葡萄糖苷酶的活性，活性导向分离得到19个结构新新且具有PTP1B和α-葡萄糖苷酶抑制活性的黄烷醇-脂肪醇杂合体，草果黄烷醇A–S(tsaokoflavanolsA–S，1～19)。迄今为止，现有技术无草果黄烷醇A–S(tsaokoflavanolsA–S，1～19)的报道，也没有化合物1～19及其药物组合物作为PTP1B和α-葡萄糖苷酶抑制剂的报道，及在制备降血糖药物或保健食品中的应用报道。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供一类新的具有药用价值的黄烷醇-脂肪醇杂合体，草果黄烷醇A–S(tsaokoflavanolsA–S，1～19)，及其制备方法和应用，药物组合物及其应用，该类化合物具有显著的PTP1B和α-葡萄糖苷酶抑制活性。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：结构式(I)所示的黄烷醇-脂肪醇杂合体化合物草果黄烷醇A–S(tsaokoflavanolsA–S，1～19)：本专利技术提供了上述化合物1～19的制备方法，草果的干燥果实，粉碎，用50％乙醇(100L)回流提取三次，每次2h，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏，浸膏分散在水中后用乙酸乙酯萃取，随后浓缩得到乙酸乙酯萃取部分，然后将乙酸乙酯萃取部分(Fr.A)经硅胶柱层析，以甲醇-氯仿(0:100、5:95、10:90、20:80和40:60，v/v)为洗脱剂梯度洗脱得到Fr.A-1～Fr.A-7七个流分；流分Fr.A-6经MCICHP20Pgel柱层析(甲醇-水，40:60、60:40、80:20和100:0)得到四个亚流分Fr.A-6-1～Fr.A-6-4；Fr.A-6-2经硅胶柱层析(MeOH-CHCl3，2:98)得到三个亚流分Fr.A-6-2-1～Fr.A-6-2-3；Fr.A-6-2-2经SephadexLH-20(甲醇-氯仿，50:50)、硅胶柱层析(MeOH-CHCl3,10:90)和半制备高效液相(MeCN-H2O,40:60,3.0mL/min，AgilentXDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物5,14,16和17；Fr.A-6-2-3经过反复的硅胶柱层析(MeOH-CHCl3,10:90)、SephadexLH-20CC(MeOH-CHCl3,50:50)和半制备高效液相(MeCN-H2O,35:65,3.0mL/min，AgilentXDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物1,3,7,8,9,11和13。Fr.A-6-3经硅胶柱层析(MeOH-CHCl3，2:98)得到三个亚流分Fr.A-6-3-1～Fr.A-6-3-3；Fr.A-6-3-1经SephadexLH-20(甲醇-氯仿，50:50)和半制备高效液相(MeCN-H2O,35:65,3.0mL/min，AgilentXDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物4,6和12,15；Fr.A-6-3-2经硅胶柱层析(acetone-CHCl3,40:60；MeOH-CHCl3,10:90)、SephadexLH-20(甲醇-氯仿，50:50)和半制备高效液相(MeCN-H2O,40:60,3.0mL/min，AgilentXDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物2,10,18和19。本专利技术提供了上述技术方案所述化合物1～19在制备PTP1B抑制剂药物中的应用。本专利技术提供了上述技术方案所述化合物1～19在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。本专利技术提供了上述化合物1～19在制备降血糖药物或保健食品中的应用。本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述技术方案所述化合物1～19中的至少一种和药学上可接受的载体或赋型剂。本专利技术提供了上述技术方案所述药物组合物在制备PTP1B抑制剂药物中的应用。本专利技术提供了上述技术方案所述药物组合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。本专利技术提供了上述技术方案所述药物组合物在制备降血糖药物或保健食品中的应用。本专利技术提供的一类黄烷醇-脂肪醇杂合体，草果黄烷醇A–S(tsaokoflavanolsA–S，1～19)，对PTP1B和α-葡萄糖苷酶具有明显的抑制活性，能够用于制备降血糖药物或保健食品中。本专利技术提供的化合物在制药中的应用时，对所述应用的方法没有特殊的限定，选用本领域熟知的方法即可。当所述化合物1～19中的至少一种用于制备PTP1B抑制剂药物时，本专利技术优选将所述化合物1～19直接使用，或以药物组合物的形式使用。当所述化合物1～19中的至少一种用于制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物时，本专利技术优选将所述化合物1～19直接使用，或以药物组合物的形式使用。当所述化合物1～19中的至少一种用于制备降血糖药物时，本专利技术优选将所述化合物1～19直接使用，或以药物组合物的形式使用。本专利技术提供的药物组合物包括所述化合物中的至少一种和药学上可接受的载体或赋型剂。在本专利技术中，所述药学上可接受的载体或赋型剂优选为固体、半固体或液体稀释剂，填料以及药物制品辅剂。本专利技术对所述药学上可接受本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如下结构式所示的黄烷醇-脂肪醇杂合体化合物1～19，/n

【技术特征摘要】
1.如下结构式所示的黄烷醇-脂肪醇杂合体化合物1～19，





2.权利要求1所述化合物1～19的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：草果的干燥果实，粉碎，用50％乙醇(100L)回流提取三次，每次2h，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏，浸膏分散在水中后用乙酸乙酯萃取，随后浓缩得到乙酸乙酯萃取部分，然后将乙酸乙酯萃取部分(Fr.A)经硅胶柱层析，以甲醇-氯仿(0:100、5:95、10:90、20:80和40:60，v/v)为洗脱剂梯度洗脱得到Fr.A-1～Fr.A-7七个流分；流分Fr.A-6经MCICHP20Pgel柱层析(甲醇-水，40:60、60:40、80:20和100:0)得到四个亚流分Fr.A-6-1～Fr.A-6-4；Fr.A-6-2经硅胶柱层析(MeOH-CHCl3，2:98)得到三个亚流分Fr.A-6-2-1～Fr.A-6-2-3；Fr.A-6-2-2经SephadexLH-20(甲醇-氯仿，50:50)、硅胶柱层析(MeOH-CHCl3,10:90)和半制备高效液相(MeCN-H2O,40:60,3.0mL/min，AgilentXDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合物5,14,16和17；Fr.A-6-2-3经过反复的硅胶柱层析(MeOH-CHCl3,10:90)、SephadexLH-20CC(MeOH-CHCl3,50:50)和半制备高效液相(MeCN-H2O,35:65,3.0mL/min，AgilentXDB-C18柱，9.4×250mm,5μm)得到化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：耿长安，何小凤，陈纪军，胡敬，李天泽，黄晓燕，马云保，张雪梅，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：云南;53