一种环烯醚萜类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种环烯醚萜类化合物及其制备方法和应用，本发明专利技术所述的具有式I所示结构的化合物，具有较为显著的抗炎活性，且该化合物的制备方法操作简单，可控性强，稳定性好。

【技术实现步骤摘要】
一种环烯醚萜类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种环烯醚萜类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
炎症是机体对有害刺激所产生的一种重要防御机制，炎症反应是机体最基本的抗损伤反应。尽管它可以促进伤口的愈合,并便于捕获微生物,但也能带来很多伤害，如引起关节炎、哮喘以及机体失调,因此抗炎药应运而生。但当今的抗炎药物存在很多问题，如引起胃部不适、增加心脏病发作的危险率等，所以，寻找安全有效的抗炎药仍是我们不懈努力的目标。其中前列腺素E2(prostaglandinsE2，PGE2)是参与炎症、疼痛等多种生理病理机制过程的活性物质。因此能有效抑制PGE2的释放的化合物通常会是一个很好的成药物质。中药是我国医药文化的瑰宝，随着国家对中药开发的逐步重视，优选健康、安全且功效确切的中药，受到消费者的广泛青睐。热毒宁注射液由金银花、栀子和青蒿三味中药精制而成，具有清热、疏风、解毒的功效，临床上主要用于治疗外感风热所致的感冒、咳嗽、上呼吸道感染、急性支气管炎等症，其临床疗效确切、效果显著。但作为中药注射剂，其针对具体病症有效成分不明确的特点给安全性也带来了一定隐患。因此有必要对其中的药理活性成分进行更深入的研究。
技术实现思路
本专利技术旨在对热毒宁注射液的药理活性成分进行更深入的研究，发现其发挥抗炎作用的活性成分。有鉴于此，本专利技术提出了一种三环单萜类化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，该化合物具有式I结构：本专利技术还提出了一种式I所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：对热毒宁注射液成品进行浓缩，得到浓缩液；本专利技术对浓缩的方法没有特殊限制，本领域公知的用于浓缩中药注射剂的方法均可，本专利技术优选采用减压浓缩；步骤2：将得到的浓缩液经大孔吸附树脂柱分离，以纯化水洗脱后，弃去洗脱液，洗脱液为乙醇与水的体积比为(x)：(100-x)的溶液，其中，0≤x≤95；优选依次以水，(5～10)％的乙醇水溶液，(25～30)％的乙醇水溶液、(45～50)％的乙醇水溶液、(65～70)％的乙醇水溶液和(90～95)％乙醇水溶液梯度洗脱；更优选依次以10％、30％、50％、70％、95％不同浓度的乙醇进行梯度洗脱；其中，每种洗脱液的用量均为1.5～5倍柱体积，优选2-4倍更优选为3～4倍柱体积；另外需要指出的是，5％的乙醇水溶液是指，乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为5:95，其它百分含量的乙醇水溶液表示的含义与该解释相同；步骤3：取(90～100)％或优选地95％乙醇洗脱部位，经100-200目硅胶柱色谱分离，以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂进行梯度洗脱，其中洗脱用的二氯甲烷-甲醇体积比依次为1:0、(60～30):1、(30～15):1、(15～5):1、0:1；优选依次为1:0、49～40:1、19～15:1、9～5:1、0:1；更优选地依次为1:0、49:1、19:1、9:1、0:1；步骤4：取二氯甲烷-甲醇(60～30):1、或优选49:1的馏分，再经100-200目硅胶柱色谱分离，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，其中洗脱用石油醚-乙酸乙酯体积比依次为1:0、(20～10):1、(10～5):1、(5～1):1、0:1；优选依次为1:0、19～15:1、9～5:1、4～2:1、0:1；更优选依次为1:0、19:1、9:1、4:1、0:1，收集石油醚-乙酸乙酯比例为(10～5):1、优选(9～5):1的馏分、更优选9:1的馏分，经半制备液相HPLC分离。具体地，所述大孔吸附树脂选自D101型大孔吸附树脂、HP-20型大孔吸附树脂、HPD-100型大孔吸附树脂、HPD-100A型大孔吸附树脂和HPD-300型大孔吸附树脂中的一种或几种。进一步地，该半制备液相HPLC分离的条件为：分离的流动相优选为甲醇水溶液，其中，甲醇与水的体积比优选为(50～70)：(50～30)，更优选为(55～65)：(45～35)，最优选为60:40；所述流速优选为1～5mL/min，更优选为3.5～4.5mL/min，最优选为4mL/min；检测的波长优选为254nm。保留时间为22.0min。本专利技术还提出了如式I所示化合物在制备抗炎药物中的应用。所述的抗炎药是指用于治疗组织受到损伤后所发生炎症反应的药物。具体地，化合物具有对炎症的治疗作用，该治疗可以是包括预防在内的一切有益于减轻患者炎症症状的方式，本领域技术人员可以根据本专利技术的化合物所具有的治疗作用，合理推测出其可能也具有相应的预防作用。当式I所示化合物选自口服给药时，经换算，其治疗/预防有效量推荐为120mg·kg-1/d以上。本专利技术还提出了一种包括式I所示化合物的药物组合物，其特征在于，该药物组合物还包括药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料，可根据剂型和实际情况进行恰当选择，例如常用的辅料有淀粉、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、淀粉浆、蔗糖、糊精、羧甲基淀粉钠、滑石粉、聚山梨酯、聚乙二醇、注射用大豆磷脂和注射用甘油等；利用本专利技术制备所需药物的各种剂型时，可以按照药剂学领域的常规生产方法制备。如将该提取物与一种或多种载体混合，然后制成相应的剂型。具体地，所述药物组合物的剂型包括注射剂、片剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂和合剂。利用本专利技术的制备方法，对热毒宁注射液的有效成分进行进一步提取分离，得到了一种式Ⅰ所示结构的化合物，该化合物对小鼠巨噬细胞系RAW264.7有一定的保护作用，可以显著抑制PGE2的活性，显示出较强的抗炎作用。附图说明图1为本专利技术本实施例1制得的式I结构的化合物的HR-ESI-Q-TOF-MS谱图；图2为本专利技术实施例1制得的式I结构的化合物的1H-NMR谱图；图3为本专利技术实施例1制得的式I结构的化合物的13C-NMR谱与DEPT-135谱图；图4为本专利技术实施例1制得的式I结构的化合物的H1-H1COSY谱图；图5为本专利技术实施例1制得的式I结构的化合物的HSQC谱图；图6为本专利技术实施例1制得的式I结构的化合物的HMBC谱图；图7为本专利技术实施例1制得的式I结构的化合物的NOSEY谱图；图8为本专利技术实施例1制得的式I结构的化合物的结构片段图；图9为本专利技术实施例1制得的式I结构的化合物的主要HMBC相关和H1-H1COSY相关；图10为本专利技术实施例1制得的式I结构的化合物的结构式。具体实施方式以下将结合实验例的内容进行具体描述。特别需要指出的是，针对本专利技术所做出的类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术。相关人员明显能在不脱离本
技术实现思路
、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本专利技术技术。显然，所描述的实施例仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。本专利技术如未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，该化合物具有式I结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，该化合物具有式I结构：





2.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：对热毒宁注射液成品进行浓缩，得到浓缩液；
步骤2：将得到的浓缩液经大孔吸附树脂柱分离，以纯化水洗脱后，弃去洗脱液，依次以水，5～10％的乙醇水溶液、25～30％的乙醇水溶液、45～50％的乙醇水溶液、65～70％的乙醇水溶液和90～95％乙醇水溶液梯度洗脱；
步骤3：取90～95％乙醇洗脱部位，经100-200目硅胶柱色谱分离，以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂进行梯度洗脱，其中洗脱用的二氯甲烷-甲醇体积比依次为1:0、60～30:1、30～15:1、15～5:1、0:1；
步骤4：取二氯甲烷-甲醇60～30:1的馏分，再经100-200目硅胶柱色谱分离，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂进行液梯度洗脱，其中洗脱用石油醚-乙酸乙酯体积比依次为1：0、20～10:1、10～5:1、5～1:1、0:1，收集石油醚-乙酸乙酯比例为10～5:1的馏分，经半制备液相HPLC分离。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2的梯度洗脱为依次以10％、30％、50％、70％、95％不同浓度的乙醇水溶液进行梯度洗脱。

【专利技术属性】
技术研发人员：肖伟，李海波，葛文，邓奕，杨彪，刘文君，曹亮，胡晗绯，王振中，
申请(专利权)人：江苏康缘药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32