一种喜树碱-光敏剂前药及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种喜树碱‑光敏剂前药及其制备方法和应用。本发明专利技术提供的喜树碱‑光敏剂前药，其结构如式Ⅰ所示。本发明专利技术将喜树碱和光敏剂通过前药策略共同接枝于同一聚乙二醇载体上，形成的前药化合物不仅可以在水溶液中自组装形成纳米粒，而且体内应用是不仅可以有效避免药物的泄漏、降低药物的毒副作用，而且可以同步两种药物在体内的分布，使其同步、同时达到体内靶向作用部位，而在体外近红外光的激发下，产生的ROS不仅能够杀伤肿瘤细胞，而且可以激发喜树碱的响应性释放，从而实现实时、局部、可控的药物释放和协同的肿瘤治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种喜树碱-光敏剂前药及其制备方法和应用
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种喜树碱-光敏剂前药及其制备方法和应用。
技术介绍
癌症目前仍是一个全球性的难题，严重威胁着人类的生存和发展。临床上，化学疗法仍然是治疗癌症最常用且有效的方法之一。CPT(喜树碱)虽然因为严重的毒副作用而未在临床中使用，但它仍是一种重要的化疗药物，获得了广泛的研究，其衍生物伊立替康、拓扑替康已经被应用于临床。CPT通过抑制拓扑异构酶I破坏DNA的合成并引起癌细胞的凋亡，它对肠胃道癌、头颈部癌、肝癌等多种肿瘤均表现出优异的肿瘤生长抑制活性。除毒副作用大外，其水溶性差和内酯环的不稳定性限制了其进一步的临床应用。随着纳米技术的发展，CPT的纳米制剂可以提高水溶性和稳定性，引起了广泛的关注。但简单的物理装载方式制备的纳米制剂在全身循环过程中通常会发生药物过早的释放或泄漏，易引起副作用。而通过化学键将其共价接枝到药物载体上的前药形式，则可能使其保持稳定并避免药物在全身循环中泄漏。近年来，前药制剂已引起广泛关注。基于异常的肿瘤环境，如肿瘤间隙和细胞内溶酶体/内涵体的低pH值、肿瘤细胞内高的GSH(谷胱甘肽)浓度、高表达的MMP(基质金属蛋白酶)、高的ROS(活性氧)水平等，一些pH、GSH、MMP敏感的前药递送系统已经被开发出来，研究显示这些前药系统显示出比常规系统更好的生物安全性和更低的毒性，但是仍存在潜在的脱靶风险，因为这些内在信号并不完全是肿瘤组织所特有。随着精准医学的发展，亟需更高的肿瘤特异性前药系统。最近，基于ROS(活性氧)的智能响应性前药递送体系已经被开发出来，常用的ROS响应性基团有聚(硫化丙烯)、硫缩酮、硒键、氧化草酸酯和苯硼酸基等，其中硫缩酮、氧化草酸酯需要较高ROS(高于肿瘤组织的ROS)才能够实现ROS响应性断裂。将ROS响应的前药体系与ROS产生剂相配合使用，则有可能增强体系的可控性。目前常用的ROS产生剂有β-拉帕琨、光敏剂等。其中，光敏剂是在激光照射下与氧气发生反应才产生大量的ROS，因而可能实现局部可控的药物释放行为。同时，由于没有激光照射，循环中的前药没有活性，因此降低了全身毒性。但是，光敏剂通常是通过物理包载方式装载于ROS敏感系统的前药纳米载体中，在血液循环过程中不可避免地会发生泄漏。泄漏的光敏剂不仅具有强的光毒性，而且由于到达靶组织的量减少，易导致ROS生成不足，难以达到预期治疗效果。
技术实现思路
本专利技术提供了一种喜树碱-光敏剂前药，其结构如式Ⅰ所示：其中，X为n1、n2、n3和n4均为重复单元数，n1的范围为3～300，n2、n3、n4的范围独立地为1～10；R1为C1～C4烷氧基、-NH2、-SH、C1～C4羧基、C1～C4醛基、R2为R3为优选的，X为n1、n2、n3和n4均为重复单元数，n1的范围为10～120，n2、n3、n4的范围独立地为1～10；R1为C1～C4烷氧基、-NH2、-SH、C1～C4羧基、C1～C4醛基、R2为R3为再优选的，X为n1、n2、n3和n4均为重复单元数，n1的范围为40～50，n2、n3、n4的范围独立地为1～10；R1为C1～C4烷氧基、-NH2、-SH、C1～C4羧基、C1～C4醛基、R2为R3为最优的，X为n1、n2、n3和n4均为重复单元数，n1的范围为40～50，n2、n3、n4的范围独立地为1～10；R1为-OCH3、-NH2、-SH、-COOH、-CHO、R2为R3为上述喜树碱-光敏剂前药，当X为时，其结构如式Ⅱ所示：其中，n1、n2、n3和n4均为重复单元数，n1的范围为40～50，n2、n3、n4的范围独立地为1～10；R1为C1～C4烷氧基、-NH2、-SH、C1～C4羧基、C1～C4醛基、R2为R3为优选的，n1、n2、n3和n4均为重复单元数，n1的范围为40～50，n2、n3、n4的范围独立地为1～10；R1为-OCH3、-NH2、-SH、-COOH、-CHO、R2为R3为上述喜树碱-光敏剂前药，当X为时，其结构如式Ⅲ所示：其中，n1、n2、n3和n4均为重复单元数，n1的范围为40～50，n2、n3、n4的范围独立地为1～10；R1为C1～C4烷氧基、-NH2、-SH、C1～C4羧基、C1～C4醛基、R2为R3为优选的，n1、n2、n3和n4均为重复单元数，n1的范围为40～50，n2、n3、n4的范围独立地为1～10；R1为-OCH3、-NH2、-SH、-COOH、-CHO、R2为R3为本专利技术提供的喜树碱-光敏剂前药的结构式为本专利技术还提供了上述喜树碱-光敏剂前药的制备方法。当X为时，所述喜树碱-光敏剂前药的制备方法的合成路线为：当X为时，上述喜树碱-光敏剂前药的制备方法包括以下步骤：a、无水巯基酸和无水丙酮混合，通入过量的干燥氯化氢气体，使其饱和，在室温下反应4～10小时后，得到TK-COOH(羧基末端的硫缩酮连接剂)；将LiAlH4(四氢铝锂)的四氢呋喃溶液滴加到上述TK-COOH的四氢呋喃溶液中，回流反应0.5～2小时，用NaOH水溶液终止反应，过滤后的滤液除去溶剂后，经柱层析纯化得到TK-OH(羟基末端的硫缩酮连接剂)；b1、将R2H和三光气混悬于无水DCM(二氯甲烷)中，随后DMAP(4-二甲氨基吡啶)的无水DCM溶液滴加到上述悬浮液中，室温下搅拌0.5～2小时后加入溶有TK-OH的无水THF溶液，室温反应10～30小时后，将反应混合物过滤滤液除去溶剂，柱层析纯化后得到R2-TK-OH；将R2-TK-OH和氯甲酸4-硝基苯酯溶解于DCM中，将无水三乙胺滴加到上述溶液中，室温反应10～30小时后，将反应混合物过滤，滤液浓缩后经柱层析纯化得到R2-TK-PNP；c、N-Boc-N'-Fmoc-氨基酸、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)和TEA(三乙胺)在无水DMF中氮气下反应1～3小时,随后将加入上述反应物中,反应30～60小时后，将混合物在去离子水中透析72小时，过滤除去不溶物后，将滤液冻干，得到R1-N-Boc-N'-Fmoc-氨基酸结合物；d1、将R1-N-Boc-N'-Fmoc-氨基酸溶解在DCM中，然后滴加的TFA(三氟乙酸)，反应1～4小时后，除去溶剂，残余物用乙醚洗涤，得到氨基末端R1-N-Fmoc-氨基酸；将R2-TK-PNP和上述氨基末端R1-N-Fmoc-氨基酸溶于DMF溶液中，滴加TEA，搅拌反应过夜后，将反应溶液在去离子水中透析72小时，滤除不溶物并冻干，得到R1-N-Fmoc-氨基酸-TK-R2复合物；e1、将R1-N-Fmoc-氨基酸-TK-R2加入到哌啶的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液中，室温下搅拌30～60分钟后，将混合物倒入冷的乙醚中以获得氨基末端的R1-氨基酸-TK-R2沉淀物，用冷乙醚洗涤后，将沉淀物真空干燥以进一步使用；以无水DMF为溶剂，使用HATU和TEA活化R3H，1～本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.喜树碱-光敏剂前药，其结构如式Ⅰ所示：/n

【技术特征摘要】
1.喜树碱-光敏剂前药，其结构如式Ⅰ所示：



其中，X为n1、n2、n3和n4均为重复单元数，n1的范围为3～300，n2、n3、n4的范围独立地为1～10；R1为C1～C4烷氧基、-NH2、-SH、C1～C4羧基、C1～C4醛基、R2为


2.根据权利要求1所述的喜树碱-光敏剂前药，其特征在于：n1的范围为10～120。


3.根据权利要求2所述的喜树碱-光敏剂前药，其特征在于：n1的范围为40～50。


4.根据权利要求3所述的喜树碱-光敏剂前药，其特征在于：R1为-OCH3、-NH2、-SH、-COOH、-CHO、


5.根据权利要求4所述的喜树碱-光敏剂前药，其特征在于：当X为时，其结构如式Ⅱ所示：



其中，n1、n2、n3和n4均为重复单元数，n1的范围为40～50，n2、n3、n4的范围独立地为1～10；R1为C1～C4烷氧基、-NH2、-SH、C1～C4羧基、C1～C4醛基、R2为R3...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱志勇，楚冰洋，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51