一种天然产物Ovatodiolides的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种天然产物ent‑ovatodiolide和isoovatodiolide的合成方法，本发明专利技术特征是化合物7通过串联烯丙基硼/内酯化与化合物6反应，得到化合物17a和17b，化合物17a和17b经串联ROM/RCM反应，得到ent‑ovatodiolide和isoovatodiolide。

【技术实现步骤摘要】
一种天然产物Ovatodiolides的合成方法
本专利技术提供了一种天然产物ent-ovatodiolide及isoovatodiolide的合成方法，本专利技术属于药物

技术介绍
Ovatodiolides是一种大环二萜类化合物。具有显著的抗肿瘤活性，其结构特征是一个含有两个不饱和酯的二萜类化合物。但是其绝对构型一致没有得到确定(P.S.Manchand,J.F.Blount,J.Org.Chem.1977,42,3824-3828)，为后续的药物化学研究造成很多不便，本方法通过全合成简洁高效完成了ent-ovatodiolide和isoovatodiolide的合成，并确定了天然产物ovatodiolide和isoovatodiolid的绝对立体构型。
技术实现思路
本本专利技术提供了一种天然产物ent-ovatodiolide及isoovatodiolide的合成方法。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供如下的技术方案：一种如式(I)所示的天然产物ent-ovatodiolide及isoovatodiolide的合成方法本专利技术通过关键的MukaiyamaAldol反应，串联烯丙基硼/内酯化反应和串联ROM/RCM反应克级规模合成得到ent-ovatodiolide和isoovatodiolide。附图说明图1天然产物ent-ovatodiolide和isoovatodiolide的合成图2化合物6和12的合成具体实施方式为了理解本专利技术，下面以实施例进一步说明本专利技术，但不意于限制本专利技术的保护范围。实施例：具体合成路线见图1和图2，具体步骤如下：1制备化合物9-10℃下向8(0.5MTHF，1.00L，500.0mmol，2.0eq)的溶液中添加炔丙基氯(18.4ml，250.0mmol，1.0eq)。恢复到室温搅拌2小时。然后将反应再次冷却到-10℃，氯甲酸甲酯(77.4ml，1.00mol，4.0eq)缓慢添加到反应混合物中。反应的颜色变黄，将反应物恢复到室温并搅拌过夜。加入饱和NH4Cl(100ml)淬灭反应。水层用EtOAc(3×300ml)萃取。将合并的有机层Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法(0.6％EtOAc的己烷溶液)纯化，得化合物9(21.6g，60％)，为无色油状物。Rf＝0.50(Hexanes/EtOAc＝70/1,UV&PMA)IR(neat)1711,1641,1258cm-11HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.74(d,J＝23.8Hz,2H),3.72(s,3H),2.44(t,J＝7.3Hz,2H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),1.71(s,3H)13CNMR(101MHz,CDCl3)δ154.2,143.0,111.5,89.1,73.1,52.6,35.4,22.3,17.4HRMS-ESI(m/z):calcd.forC9H12O2Na[M+Na]+:175.0735,found175.0732.2制备化合物60℃条件下向HMPA(141.0ml，808.1mmol，6.0eq)的无水甲苯(250ml)溶液中，逐滴加入DIBAL-H(1.5Mintoluene,134.7mL,200.2mmol,1.5eq)。0℃下将混合物搅拌2小时，然后加入化合物9(20.5g，134.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌8小时。然向体系中加入化合物10(27.6ml,160.2mmol,1.2eq)在室温下搅拌过夜。用乙醚(300ml)稀释，1M盐酸(50ml)溶液淬灭反应。然后用1MHCl(3×60ml)、饱和碳酸氢钠(60ml)、水(2×60ml)、盐水(30ml)依次洗涤有机层。经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法(3.3％EtOAC的己烷溶液)纯化，得到化合物6(24.2g，60％)为无色油状物。Rf＝0.63(Hexanes/EtOAc＝10:1,UV&PMA)IR(neat)2979,2948,1720,1643,1353,1324,1200,1145,884cm-11HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.93(t,J＝7.1Hz,1H),4.71(d,J＝8.8Hz,2H),3.71(s,3H),2.73–2.48(m,2H),2.11(t,J＝7.6Hz,2H),1.83(s,2H),1.72(s,3H),1.23(s,12H)13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,145.3,142.9,128.1,110.5,83.4,51.3,37.5,27.9,24.8,22.5HRMS-ESI(m/z):calcd.forC16H27BO4Na[M+Na]+:317.1900,found317.1896.3制备化合物12室温下向6(500mg，1.70mmol的丙酮(30ml)溶液中加入0.1M醋酸铵溶液(36.9ml)、高碘酸钠(1.10g，5.10mmol，3.0eq)。室温下搅拌过夜。减压除去丙酮，用乙醚(3×25ml)萃取。将所得有机相经Na2SO4干燥并部分旋蒸，直到剩下30ml乙醚。向该溶液中加入化合物11(419mg，1.70mmol)的乙醚溶液(21ml)和硫酸镁(566mg)。搅拌过夜后，反应混合物通过硅藻土过滤，进行真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(3％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到化合物12(581mg，81％)为无色油状物。Rf＝0.73(Hexanes/EtOAc＝10/1,UV&PMA)[α]22D＝+22.9°(c＝1.0,CHCl3)IR(neat)2962,1721,1641,1262,1033,760,702cm-11HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.3Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,2H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),5.85(t,J＝7.2Hz,1H),4.70(d,J＝11.3Hz,3H),3.29(s,3H),2.63(qd,J＝15.5,7.9Hz,2H),2.10(dd,J＝15.5,6.6Hz,3H),1.84(d,J＝2.9Hz,3H),1.72(s,3H),1.21(s,3H),1.18(d,J＝2.8Hz,1H),1.14(d,J＝4.1Hz,1H),1.03(ddd,J＝12.2,8.4,5.2Hz,1H),0.93(d,J＝4.7Hz,6H)13CNMR(101MHz,CDCl3)δ167.9,145.3,142.8,142.0,127.9,127.6,127.3,126.9,110.4,95.9,89.0,52.1,50.8,50.4,49.0,37.5,29.7,27.7,24.9,23.8,22.5,20.9,9.5...

【技术保护点】
1.一种如式(I)和(Ⅱ)所示的Ovatodiolide是一种大环二萜类化合物，其结构特征是一个含有两个不饱和酯的二萜类化合物，具有显著的抗肿瘤活性，/n

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)和(Ⅱ)所示的Ovatodiolide是一种大环二萜类化合物，其结构特征是一个含有两个不饱和酯的二萜类化合物，具有显著的抗肿瘤活性，





2.根据权利要求1，其特征是化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈悦，向俊鸿，李家鑫，王良，赵秀赫，
申请(专利权)人：天津尚德药缘科技股份有限公司，南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12