喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的新用途制造技术

本发明专利技术涉及一种喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的新的用途。具体地涉及式(1)所示化合物、其药学上可接受的盐或其晶型在制备用于治疗肺鳞癌的药物中的新用途。

【技术实现步骤摘要】
喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的新用途1、
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂及其药学上可接受盐或其晶型在制备用于治疗肺鳞癌的药物中的新用途。2、
技术介绍
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。其中，肺癌鳞癌是常见的病理类型之一。肺鳞癌又称肺鳞状上皮细胞癌(Squamouscellcarcinomaofthelung,SCC)，是来源于支气管上皮的一种恶性上皮性肿瘤，可表现角化和/或细胞间桥特征。肺鳞癌以中央型肺癌多见，并有胸管腔内生长的倾向，肺鳞癌早期常引发支气管狭窄，或阻塞性肺炎。肺癌中超过85％的为非小细胞肺癌，其中，SCC又占非小细胞肺癌的30～40％左右。从全球来看，SCC约占所有类型肺癌的25～35％。其中，SCC患者大多都有吸烟史，且男性发病率高于女性。有数据显示，2013年中国非小细胞肺癌患者约有53万，到2033年，可能会增加到95万，增长率达80％。肺鳞癌的治疗方法包括手术治疗，放化疗和药物治疗等。由于肺鳞癌发生转移晚，切除后预后较佳，所以手术治疗是首先的治疗方法。对于不适合手术的或转移的肺鳞癌，首先考虑铂剂、多西他赛等化疗方法，但是化疗会给患者带来巨大的副作用。因此，各医药公司都在致力于研发高效低毒的靶向小分子药物。目前，FDA批准上市的针对肺鳞癌的小分子靶向治疗药物十分有限，该治疗领域存在巨大的药物需求。尽管靶向治疗在晚期肺癌腺癌的治疗中取得了令人惊喜的结果，比如EFGR抑制剂(吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼)、ALK抑制剂(克唑替尼、色瑞替尼)等。但是肺癌鳞癌一般来说较少有驱动基因突变，NCCN指南推荐：在病理类型为肺鳞癌的患者中，只有3种情况可以考虑进行驱动基因的检测：1、非吸烟患者；2、可取得小的活体组织；3、肿瘤组织为混合组织来源。即使肺鳞癌患者存在驱动基因，据临床研究显示，晚期肺鳞癌的靶向治疗效果远远不如肺腺癌。WO2012027960A1公开了一系列Pan-HER不可逆抑制的喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂。研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，这种对HER/ErbB家族均有不可逆抑制作用的药物除提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生，对Erlotinib耐药的H1975细胞系(非小细胞肺腺癌)具有显著抑制作用，发挥出良好的抗肿瘤活性。在对上述专利化合物进行研究的过程中，专利技术人意外地发现，式(1)所示的化合物对于肺鳞癌具有良好的治疗作用，可以明显缩小肿瘤的体积，这表明式(1)所示的化合物有望成为治疗肺鳞癌的特效药物。3、
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其晶型在制备用于治疗肺鳞癌的药物方面的新应用。本专利技术的技术方案如下所示：方案1：通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其晶型在制备用于治疗肺鳞癌的药物方面的应用，其中，R1选自未被取代或被1至2个取代基Q1取代的以下基团：6-10元并环C0-6烷基、7-10元螺环C0-6烷基或7-10元桥环C0-6烷基，其中所述并环、螺环或桥环中的1-3个碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻，Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基和C3-8环烷基；R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，被取代基Q2取代的甲酰基或N(H)m，Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C3-8环烷基，不饱和的C5-7环烃基以及饱和或不饱和的3-8元杂环基，其中所述C3-8环烷基、不饱和的C5-7环烃基以及饱和或不饱和的3-8元杂环基可以进一步被1至2个取代基Q3取代，Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基和卤素取代的C1-6烷氧基；R3选自氢，卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰胺基；R4、R5和R6各自独立地选自氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基或二(C1-6烷基)胺基；L选自共价键，O，S(O)m，N(H)m，NCH3或C(O)；n选自1，2或3；和m独立选自0，1或2。在某些实施方案中，R1选自未被取代或被1至2个取代基Q1取代的以下基团：6-10元饱和并环C0-4烷基、7-10元饱和螺环C0-4烷基或7-10元饱和桥环C0-4烷基，其中所述并环、螺环或桥环中的1-3个碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻，Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基和C3-6环烷基；R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，被取代基Q2取代的甲酰基或N(H)m，Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，C3-6环烷基，不饱和的C5-7环烃基以及饱和或不饱和的5-8元杂环基，其中所述C3-6环烷基、不饱和的C5-7环烃基以及饱和或不饱和的5-8元杂环基可以进一步被1至2个取代基Q3取代，Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基和卤素取代的C1-4烷氧基；R3选自卤素，氰基，硝基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(1)所示化合物、其药学上可接受的盐或其晶型在制备用于治疗肺鳞癌患者的药物中的用途，/n

【技术特征摘要】
1.式(1)所示化合物、其药学上可接受的盐或其晶型在制备用于治疗肺鳞癌患者的药物中的用途，



其中
R1选自未被取代或被1至2个取代基Q1取代的下列基团：其中环上的1-3个碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)m、N(H)m、NCH3和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻，p选自0，1或2，
Q1选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基和C3-6环烷基；
R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的C1-4烷基，被取代基Q2取代的甲酰基或N(H)m，
Q2选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，C3-5环烷基以及饱和或不饱和的5-8元杂环基，其中所述C3-5环烷基、饱和或不饱和的5-8元杂环基可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基和卤素取代的C1-4烷氧基；
R3选自氟，氯，溴，C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4、R5和R6各自独立地选自氢，氟或氯；
L选自共价键，O，S(O)m或N(H)m；
n选自1，2或3；和
m选自0，1或2。


2.如权利要求1所述的用途，其中
R1选自未被取代或被1至2个取代基Q1取代的下列基团：
p选自0，1或2，
Q1选自下列一组基团：卤素，氨基，C1-4烷基，C1-4烷基胺基和二(C1-4烷基)胺基；
R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的甲基或乙基，被取代基Q2取代的甲酰基或N(H)m，
Q2选自下列一组基团：
(1)卤素，羟基，氨基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基和甲基磺酰胺基，
(2)环丙基，环戊基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，吡啶基，吡嗪基和嘧啶基，所述这些Q2基团可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
Q3选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，卤素取代的C1-4烷氧基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基和甲基磺酰胺基；
R3选自氟或氯；
R4、R5和R6为氢；
L选自共价键或O；
n为2；和
m独立选自0，1或2。


3.如权利要求1所述的用途，其中
R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的甲基或乙基，
Q2选自下列一组基团：
(1)甲氧基和二(C1-4烷基)胺基，
(2)哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，呋喃基，环丙烷基，环戊烷基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基和噻唑基，所述这些Q2基团可以进一步被1至2个取代基Q3取代，
Q3选自下列一组基团：卤素，羟基、氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基和卤素取代的C1-4烷氧基；
R3选自氟或氯；
R4、R5和R6为氢；
L选自共价键或O；和
n为2。


4.如权利要求1所述的用途，其中
R1选自：
R2选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q2取代的甲基或乙基，
Q2选自下列一组基团：甲氧基，二甲胺基，二乙胺基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基；
R3选自氟或氯；
R4、R5和R6为氢；
L选自共价键或O；和
n为2。


5.如权利要求1所述的用途，其中化合物选自：
(E)-N-[7-(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，
(E)-N-[7-(7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，
(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-甲基-2，7-二氮螺[4.5]癸烷-7-基)喹唑啉-6-基]-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(8-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-3-基氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-((8-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(8-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺环[4，5]癸烷-2-基甲氧基)喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-((1R，5S，6S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧娜，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37