Ovatodiolide衍生物及其盐，制备方法及其在制备抗癌药物中的用途技术

本发明专利技术提供了式(I)所示的Ovatodiolide衍生物及其盐，制备方法及其在制备抗癌药物中的用途。

Ovadiolide derivatives and their salts, preparation methods and application in the preparation of anticancer drugs

【技术实现步骤摘要】
Ovatodiolide衍生物及其盐，制备方法及其在制备抗癌药物中的用途
本本专利技术提供了一种Ovatodiolide衍生物及其盐，并涉及Ovatodiolide衍生物及其盐的制备方法，及其在制备治疗癌症药物中的用途，本专利技术属于药物

技术介绍
二萜内酯化合物Ovatodiolide是从防风草中提取的化合物。防风草作为传统中药，被用于祛风解表，解毒除湿，强壮筋骨，治感冒身热等。近期研究表明，Ovatodiolide可在体外抑制肝癌，肾癌，口腔癌，鼻咽癌，结肠癌细胞，胰腺癌等癌细胞的生长，同时其可选择性抑制包括造血干细胞，乳腺癌干细胞等干细胞的生长。但Ovatodiolide水溶性差，不利于药物被机体吸收，进入体内易被代谢分解，生物利用度差。对于此类化合物的修饰及其成盐处理，可能有利于增强其成药性。本专利技术在已有发现的基础上，合成了Ovatodiolide衍生物，其药物组合物，及其在制备药物中的用途，特别是在制备治疗癌症的药物中的用途。目前未见关于式(Ⅰ)化合物，其药物组合物，及其制备方法，及在制备药物中的用途，特别是在制备治疗癌症的药物中的用途的报道。
技术实现思路
本专利技术提供了式(I)化合物，其药物组合物及其制备方法和用途，特别是式(I)化合物用于治疗癌症的用途。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供如下的技术方案：一种如式(I)所示的Ovatodiolide衍生物及其盐，式(I)中R1为碳原子，氧原子；R2为碳原子，氧原子；R3为氢原子，羟基；R4和R5可以相同或不同，分别为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R4、R5和N原子形成环状结构，环优选为3–9元环，环状结构上可以被一个或多个取代基取代，包括氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基；其与无机酸或有机酸形成的在药学上可接受的盐，包括与R6Z形成的季铵盐，包括氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硫酸、碳酸、硼酸、磷钼酸、亚硒酸、甲基磺酸、取代甲基磺酸、苯基磺酸、取代苯基磺酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、草酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、甲酸、取代甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、丙二酸、丁二酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸、取代苯甲酸；R6为烃基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基；Z为氟、氯、溴、碘、对甲基磺酸基、甲基磺酸基、苯基磺酸基、取代苯基磺酸基、三氟甲基磺酸基。一种制备式(I)所示Ovatodiolide衍生物及其盐的方法，其特征在于以式(II)所示的化合物为原料，与(III)所示的化合物反应得式(I)所示的化合物；一种如式(I)所示的Ovatodiolide衍生物及其盐，在制备治疗癌症或治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子宫颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的式(I)Ovatodiolide衍生物及其盐在药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物。本专利技术化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1–99％，优选为0.5–90％的本专利技术化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂或与其他抗癌药物联合用药。本专利技术的组合物可以制备成注射液、片剂和胶囊等。所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本专利技术的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本专利技术的药物可经注射和口服两种形式给药，注射如静脉注射和肌肉注射，口服的剂型可以是片剂和胶囊剂。附图说明图1.化合物2-6的合成图2.化合物7-12的合成图3.化合物13-18的合成图4.化合物19-23的合成图5.化合物24-28的合成图6.化合物29-34的合成具体实施方式为了理解本专利技术，下面以实施例进一步说明本专利技术，但不意于限制本专利技术的保护范围。实施例1：Ovatodiolide衍生物及其盐的合成具体合成路线见图1，图2，图3，图4，图5，图6，具体步骤如下：0℃条件下，将Et2Zn(1.0Minhexane，1.52mmol，1.52ml)溶于无水DCM(3.0ml)中，然后将CH2I2(260.9ul，3.04mmol)缓慢滴加到体系中，然后搅拌30min，将化合物1(250mg，0.76mmol，1.0eq)的DCM溶液(3.0mL)缓慢滴加到体系中。室温下搅拌过夜，向体系中加入饱和NH4Cl(5.0ml)，分离有机相。将水相用CH2Cl2(3×5mL)萃取，并将合并的有机相用饱和NaCl(5mL)洗涤。有机相无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，然后通过柱色谱法(80％EtOAc/hexane)纯化，得化合物2(162mg，65％，dr＝85:15白色固体)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(s,1H),6.21(s,1H),5.61(s,1H),5.32–5.03(m,2H),4.78(d,J＝10.2Hz,1H),2.94(dd,J＝14.6,3.2Hz,1H),2.67(t,J＝9.5Hz,1H),2.60–2.42(m,1H),2.29(ddd,J＝19.0,18.5,7.7Hz,2H),2.18–2.07(m,1H),1.98(dt,J＝14.4,4.2Hz,1H),1.66(s,3H),1.64–1.52(m,2H),1.34–1.25(m,1H),1.04(s,3H),0.68–0.54(m,1H),0.32(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),0.14–0.03(m,1H),-0.02(t,J＝4.6Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ173.2,170.3,146.6,139.5,135.0,132.1,128.4,122.6,79.2,78.0,43.8,39.8,37.1,32.2,26.1,25.6,21.3,19.9,19.8,17.0,16.9；MS-ESI(m/z):calcd.forC21H26O4Na[M+Na]+:365.1729,found365.1728.室温条件下，将1(1.2g，3.6mmol，1.0eq)溶于DCM(37mL)中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的Ovatodiolide衍生物及其盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的Ovatodiolide衍生物及其盐，



式(I)中R1为碳原子，氧原子；R2为碳原子，氧原子；R3为氢原子，羟基；R4和R5可以相同或不同，分别为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R4、R5和N原子形成环状结构，环优选为3–9元环，环状结构上可以被一个或多个取代基取代，包括氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基；
其与无机酸或有机酸形成的在药学上可接受的盐，包括与R6Z形成的季铵盐，包括氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硫酸、碳酸、硼酸、磷钼酸、亚硒酸、甲基磺酸、取代甲基磺酸、苯基磺酸、取代苯基磺酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、草酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、甲酸、取代甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、丙二酸、丁二酸、乙醇酸、硫醇酸、甘...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈悦，向俊鸿，王良，丁亚辉，李家鑫，赵秀赫，陈宁，王蒙蒙，王正辉，李洪波，齐杰，
申请(专利权)人：天津尚德药缘科技股份有限公司，南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12