地胆草种内酯衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物技术领域，具体涉及地胆草种内酯衍生物或其盐及其组合物，以及它们作为有效成分在制备治疗肿瘤或炎症药物中的应用。本发明专利技术提供了通式I、II、III、IV、V所示地胆草种内酯衍生物或其药学上可接受的盐与前药，其中，R

Stilbestrol derivatives and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
地胆草种内酯衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于药物
，具体涉及地胆草种内酯衍生物或其盐及其组合物，以及它们作为有效成分在制备治疗肿瘤或炎症药物中的应用。
技术介绍
天然活性产物具有结构新颖，药理活性多样的特点，是新药创制的重要来源，1981-2014年间上市的1211个药物小分子新化学实体药物中，约65％直接或间接来源于天然产物。我国药用植物资源丰富，从中发现新的活性分子，并对其结构改造将为进一步开发候选药物提供丰富多样的结构类型。地胆草(ElephantopusscaberLinn.)为菊科地胆草属植物，广泛分布于美洲、亚洲、非洲等地区，在我国产于广东、广西、福建、江西、贵州及云南等地，全草入药，具有清热解毒、凉血、利湿之功效，用于治疗肺炎、肝炎、胃肠炎、扁桃体炎、咽喉炎、肾炎、细菌性痢疾。药理研究表明地胆草中主要活性成分为倍半萜内酯，因其具有显著的抗肿瘤、抗炎、肝保护等活性而备受关注。地胆草种内酯(scabertopin，cas：185213-52-9)为地胆草中含量较高的倍半萜内酯类成分，通过对其进行结构修饰和改造，将有助于进一步开发高效低毒的抗肿瘤、抗炎药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是在不破坏活性中心α-亚甲基-γ-内酯的前提下，通过对地胆草种内酯的羟基进行结构修饰，以获得抗肿瘤、抗炎活性更好的地胆草种内酯新型衍生物，并提供这些衍生物的制备方法。本专利技术还提供地胆草种内酯衍生物的抗肿瘤、抗炎筛选结果及在制备抗肿瘤、抗炎药物中的用途。专利技术的目的是通过以下具体技术方案实现的：通式I、II、III、IV、V所示地胆草种内酯衍生物或其药学上可接受的盐与前药。式I中，R1为H、C1-8直链或支链烷基、C1-8烷氧基、C3-6环烷基、未取代或取代的苄基、C1-8烷酰基、未取代或取代的苯甲酰基、未取代或取代肉桂酰基、联苯酰基、1-萘酰基、2-萘酰基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元或六元杂芳酰基、-CO(CH2)nCOOH、-CO(CH2)mP+(Ph)3Br-，其中n和m分别为2-10之间的整数；所述的取代基为：卤素、C1-C6烷氧基、硝基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C4酰基、氨基、3，4-亚甲二氧基。优选地，所述R1为：H、C1-C4烷基、苯甲酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-乙酰基苯甲酰基、肉桂酰基、4-氟肉桂酰基、4-氯肉桂酰基、4-甲氧基肉桂酰基、3-三氟甲基肉桂酰基、3，4亚甲二氧基肉桂酰基、3-甲氧基肉桂酰基、4-二甲氨基肉桂酰基、4-三氟甲基肉桂酰基、3，4-二氟肉桂酰基、2-萘甲酰基、2，2二甲基丁酰基、2-溴丁酰基、环丙甲酰基、环己甲酰基、4，4-二氟环己甲酰基、异戊酰基、己酰基、5-溴戊酰基、苄基，4-氟苄基、4-溴苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基、正戊基、异戊基、甲基、4-三氟甲基苄基、3-甲氧基苄基、3-三氟甲基苄基、4-硝基苄基、4-甲基苄基、3,4-二氟苄基、-CO(CH2)2COOH、-CO(CH2)4COOH、-CO(CH2)6COOH、-CO(CH2)3P+(Ph)3Br-、-CO(CH2)5P+(Ph)3Br-、-CO(CH2)7P+(Ph)3Br-；优选地，n＝2-6，m＝3-7；式II中，R2为C1-8直链或支链烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元或六元杂芳酰基、未取代或取代的苯基或苄基；所述取代基为：卤素、C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氨基；R3为H、C3-6环烷基、C1-C6；X为H、Boc保护基；优选地，R2为甲基、R3为H、环戊烷、环己烷、甲基，X为H、Boc保护基；式III中，R4为叠氮基、卤素、其中R’为C1-8直链或支链烷基、C1-8烷氧基、C3-6环烷基、未取代或取代的苯基或苄基，含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元或六元杂芳基；所述取代基为：卤素、C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基；优选地，R4为-N3、Cl、Br、式IV中，R5为C1-8直链或支链烷基、C1-8烷氧基、C3-6环烷基、未取代或取代的苯基或苄基，含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元或六元杂芳基；所述取代基为：卤素、C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基；优选地，R5为式V中，R6为-(CH2)p-，其中p为2-10之间的整数，或-(CH2)qR”r(CH2)q-，其中R”为硫或硒原子，q为2-5之间的整数，r为1-2的整数；优选地，p＝4-6。本专利技术包含但不仅限于以上取代基或侧链，一切符合本专利技术要求的衍生物都应包含在本专利技术保护的范围以内。本专利技术进一步优选地胆草种内酯衍生物或其药学上可接受的盐与前药为下列化合物之一：本专利技术中所述的结构通式I-V的化合物，其不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构满足通式I-V要求的化合物的混合物形式。“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，包括但不限于硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐以及铵盐、钠盐、钾盐等。本专利技术中所述的“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I-V化合物所定义的活性药物,可有效地用于其预期的用途。本专利技术所述药物组合物包含本专利技术通式I-V化合物与常规药用载体或赋形剂，可通过例如口服或非肠道等途径给药。本专利技术的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于、胶囊片剂、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等。本专利技术所述的地胆草种内酯衍生物或其盐及其组合物具有明显的抗肿瘤或抗炎作用，可以作为有效成分制备抗肿瘤或抗炎症药物。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术作进一步的描述，这些描述并不是本专利技术作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本专利技术的技术特征所作的等同替换或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。本专利技术的典型化合物包括如下化合物或其药学上可接受的盐，但不限于这些：实施例1：S1的制备(a)向50mL圆底烧瓶中加入地胆草种内酯(200mg,0.56mmol)，无水K2CO3(38.68mg,0.28mmol)，无水甲醇10mL，室温搅拌4h。反应结束后加适量稀盐酸调节至中性，减压蒸干，加水搅拌，再经乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物中间体1。再经反相半制备液相制备，流动相MeCN-H2O(85:15,v/v)，得到中间体1，结构鉴定数据如下：m/z:[M+Na]+＝331.1155,1HNMR(CDCl3,400MHz):δ6.97(s,1H),5.34(d,J＝3.7Hz,1H),4.99(d,J＝9.6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.地胆草种内酯衍生物及药学上可接受的前药或盐：/n

【技术特征摘要】
1.地胆草种内酯衍生物及药学上可接受的前药或盐：



式I中，R1为H、C1-8直链或支链烷基、C1-8烷氧基、C3-6环烷基、未取代或取代的苄基、C1-8烷酰基、未取代或取代的苯甲酰基、未取代或取代肉的桂酰基、联苯酰基、1-萘酰基、2-萘酰基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元或六元杂芳酰基、-CO(CH2)nCOOH、-CO(CH2)mP+(Ph)3Br-，其中n和m分别为2-10之间的整数，优选地，n＝2-6，m＝3-7；所述的取代基为：卤素、C1-C6烷氧基、硝基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C4酰基、二甲氨基、3，4-亚甲二氧基；
式II中，R2为C1-8直链或支链烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元或六元杂芳酰基、未取代或取代的苯基或苄基，R3为H、C3-6环烷基、甲基，X为H、Boc保护基；；所述取代基为：卤素、C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氨基；
式III中，R4为叠氮基、卤素、其中R’为C1-8直链或支链烷基、C1-8烷氧基、C3-6环烷基、未取代或取代的苯基或苄基，含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元或六元杂芳基；所述的取代基为：卤素、C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基；
式IV中，R5为C1-8直链或支链烷基、C1-8烷氧基、C3-6环烷基、未取代或取代的苯基或苄基，含1-3个选自N、O、S的杂原子的五元或六元杂芳基；所述的取代基为：卤素、C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基；
式V中，R6为-(CH2)p-，其中p为2-10之间的整数，或-(CH2)qR”(CH2)q-，其中R”为1个或2个硫、硒原子，q为2-5之间的整数。


2.根据权利要求1所述的地胆草种内酯衍生物及药学上可接受的前药或盐，其特征在于：所述R1为：H、C1-C4烷基、苯甲酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-乙酰基苯甲酰基、肉桂酰基、4-氟肉桂酰基、4-氯肉桂酰基、4-甲氧基肉桂酰基、3-三氟甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋少江，刘庆博，任会，崔巍，白明，黄肖霄，姚国栋，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21