一种地胆草内酯化合物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供了一种地胆草内酯化合物，所述地胆草内酯化合物的结构通式为：

【技术实现步骤摘要】
一种地胆草内酯化合物、制备方法及其应用
本专利技术涉及一种地胆草内酯化合物在制备抗炎药物中的应用，属于医药领域。
技术介绍
炎症是由多种细胞、多种因子参与的复杂免疫防御反应，可以发生在机体任何部位的组织和器官，是临床上常见的病理过程。研究表明，炎症与许多疾病的相关，如炎性细胞因子CRP可促进动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS))的发生和发展，肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)对骨质疏松的发生起着重要作用及糖尿病的“炎症说”得到广泛认可等。许多传染性疾病和自身免疫性疾病、恶性肿瘤、心血管疾病、糖尿病等慢性非传染性重大疾病都属于炎症性疾病范畴，这些疾病正在全球范围蔓延并且已演变成严重危害人类健康和社会经济可持续发展的重要公共卫生问题。临床常用甾体抗炎药物和非甾体类抗炎药物治疗炎症性疾病，甾体类抗炎药物通常指类固醇甾体激素，包括肾上腺皮质激素、糖皮质激素等，这类药物抗炎作用强，但是存在水钠潴留，感染危险等严重副作用，临床上使用受到限制。非甾体类抗炎药物是一类不含类固醇甾体结构而具有抗炎的药物，其耐受性良好，但其长期使用受限于严重的胃肠道不良反应，严重者甚至会出现消化道出血和穿孔。因现有抗炎药物存在作用单一，毒副作用大等问题，已无法满足临床需要，急需开发一种更为安全有效的抗炎药物。目前地胆草提取物是一种公认具有药用效果的植物提取物，相关研究少，研究的主要集中于其粗提取物和有效部位中，不同提取方法能够得到的粗提取物和有效部位不同，限于技术原因，目前主要发现了几种地胆草内酯，无法满足临床对理想抗炎药物的需求，申请人采用自己开发的提取工艺和制备技术，重新对地胆草提取物进行提取和梳理，发现了一系列的新地胆草内酯化合物，且这一系列地胆草具有相同的母环结构，并且具有更强的抗炎活性，填补了这一领域的空白。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一类含有多不饱和脂肪链的酰胺类化合物，所述化合物为结构式I所示化合物或其生理上可接受的盐，C7-C11为单键或双键；R1为双键、羟甲基、甲基、羟基、含有1～8个碳原子的酯基中的一种；R2为氢、甲基、乙基、含有1～8个碳原子的酰基中的一种；R3为无取代基、氢或羟基。所述酯基指的是通过所述取代基通过酯基与C11相连接。专利技术人在对地胆草属植物成分的研究过程中，惊喜地发现了结构通式为Ⅰ的化合物，该化合物在抗炎方面表现出了良好的活性，实验表明，该化合物能显著抑制LPS诱导的NO的产生，与公认效果最强的地塞米松相近。该化合物的结构及其在抗炎方面的活性未见任何报道。临床数据显示，地塞米松作为一种长效糖皮质激素类药物，具有神经性休克股骨头坏死等严重副作用，但目前缺乏同样具有良好抗炎活性的药物可替代它，而本专利技术所述化合物的抗炎活性虽不及地塞米松强，但已与其相近，在没有更好的替代产品的情况下，是对其不足的良好补充，是深受地塞米松副作用毒害人群的福音。所述的生理上可接受的盐，主要是指吉玛烷型倍半萜类化合物的无机酸盐或有机酸盐，其中的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或氢碘酸；有机酸为酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐等，优选酒石酸、柠檬酸、乙二酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、苯磺酸。成盐后既不影响药效，又可进一步提高其溶解性；进一步优选为盐酸盐或马来酸盐。进一步地，所述地胆草内酯化合物包括其异构体。优选地，所述异构体为C2-O化学键和/或C7-C11的异构体。进一步地，所述的R1为双键、羟甲基、甲基、羟基、含有1～5个碳原子的酰氧甲基中的一种，R2为氢、乙基、含有1～5个碳原子的酰基中的一种。进一步地，所述的R1为双键、羟甲基、甲基、羟基或2,5-二羟基戊酰氧甲基；R2为氢、2-甲基丙烯酰基、当归酰基或乙基，并且当R2为当归酰基时，R3为氢或羟基。进一步地，C7-C11为双键时，R1为羟基或羟甲基，R2为2-甲基丙烯酰基、异戊烯酰基、或乙基，R3为无取代基；或C7—C11为单键时，R1为甲基、甲基双键、2,5-二羟基戊酰氧甲基或羟甲基，R2为氢、当归酰基或2-甲基丙烯酰基，R3为无取代基、氢或羟基。进一步地，本专利技术通式I为包括下列地胆草内酯B-K的化合物的总和。根据本专利技术的提取方法，专利技术人从地胆草中分离出新的地胆草内酯(elephantopinolideD以及B-K)，其中地胆草内酯B-K均为新化合物，命名是申请人根据文献命名规则命名的，其结构与功效未报道，但其功效与本专利技术所述化合物截然不同。(B——K的化学式)取代基情况如下表：表1地胆草内酯A-K的取代基列表本专利技术化合物较已有同类化合物的溶解性有所改善，这不但降低了其制药难度，更有助于提高其生物利用度，从而在保证疗效的前提下可减少服用/使用量，减小毒副作用。本专利技术的目的还在于提供通式Ⅰ化合物的制备方法，该方法为：用有机溶剂提取地胆草属植物的花、根、茎叶或全草，提取物用水分散后用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯部分，回收溶剂，得到的萃取物经过柱层析后得到通式Ⅰ化合物。所述的地胆草属植物包括地胆草、白花地胆草等。本专利技术优选以地胆草(学名：ElephantopusscaberL.)为提取原料，药用部位优选为全草。上述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙醚及乙酸乙酯中的一种，优选甲醇、乙醇或丙酮。考虑到安全性和成本问题等因素，进一步优选为浓度50-95％乙醇，最优选为浓度90-95％乙醇。提取方法为冷浸或热回流提取法。上述制备方法进一步为：用浓度为50-95％的低级醇提取地胆草属植物的花、根、茎叶或全草，提取物用水分散后依次用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯部分，回收乙酸乙酯，得到的萃取物过层析柱分离得到通式Ⅰ化合物，该通式Ⅰ化合物再经过制备液相色谱及半制备液相色谱可得到高纯度单体化合物，所述的高纯度是指纯度不低于98％。所述的低级醇包括甲醇和乙醇。所述的制备液相色谱(prepHPLC)，如，色谱柱Daisogel-C18-100A(10μm；250×30mm；20mL/min)，流动相为55～65％的CH3OH，优选流动相为60％的CH3OH；半制备液相色谱(semi-prepHPLC)，如YMC-PackODS-Acolumn(5μm；250×10mm；2mL/min)，以60％-90％(0-35min)的CH3OH-H2O为流动相进行梯度洗脱。所述萃取的步骤中，提取物加4-6倍量的水进行分散，水相与有机相的体积比为(1:3)～(3:1)，优选为1:1；萃取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种地胆草内酯化合物，其特征在于，所述地胆草内酯化合物为结构式I所示化合物或其生理上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种地胆草内酯化合物，其特征在于，所述地胆草内酯化合物为结构式I所示化合物或其生理上可接受的盐，



C7-C11为单键或双键；
R1为双键、羟甲基、甲基、羟基、含有1～8个碳原子的酯基中的一种；
R2为氢、甲基、乙基、含有1～8个碳原子的酰基中的一种；
R3为无取代基、氢或羟基。


2.如权利要求1所述的地胆草内酯化合物，其特征在于，所述地胆草内酯化合物包括异构体。


3.如权利要求2所述的地胆草内酯化合物，其特征在于，所述异构体为C2-O化学键和/或C7-C11的异构体。


4.如权利要求1所述的地胆草内酯化合物，其特征在于，所述的R1为双键、羟甲基、甲基、羟基、含有1～5个碳原子的酰氧甲基中的一种，R2为氢、乙基、含有1～5个碳原子的酰基中的一种。


5.如权利要求4所述的地胆草内酯化合物，其特征在于，所述的R1为双键、羟甲基、甲基、羟基或2,5-二羟基戊酰氧甲基，R2为氢、2-甲基丙烯酰基、当归酰基或乙基，并且当R2为当归酰基时，R3为氢或羟基。


6.如权利要求5所述的地胆草内酯化合物，其中，
C7-C11为双键时，...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹忠梅，张涛，付露，于猛，齐云，李凌宇，
申请(专利权)人：中国医学科学院药用植物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11