【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及一种用于保护脑组织的三唑类化合物及其制备方法。
技术介绍
1、药物治疗是脑卒中治疗方式中的重要方式之一，目前临床上的药物治疗主要是通过提供具有降低血压、抗血小板聚集、抗凝等作用的药物来缓解症状，但治疗效果并不显著，无法有效防止脑卒中的发生和复发；同时，目前尚未有特效药物能够完全治愈脑卒中，只能通过一系列治疗来减轻病情，药物治疗脑卒中的效果有限。
2、因此，采用药物治疗脑卒中一直是本领域技术人员研究的重要课题之一，正丁基苯酞(n－butylphthalide，nbp)简称丁苯酞，俗称芹菜甲素，是芹菜挥发油的主要成分，是由中国医学科学院药物研究所的研究者从伞形科植物芹菜种子的挥发油中分离出了丁苯酞的左旋体，是以“缺血性脑卒中治疗”为主要适应症的化学药物，涵盖了改善脑血流和保护脑组织两类药物的作用机制，对于缺血性脑卒中患者能够起到独特的治疗作用。尽管丁苯酞能够对脑缺血的多个病理环节有治疗作用，但其自身的水溶性不好，总体疗效不高。
3、专利申请cn106928155a在丁苯酞的基础上，设计制备了3个叠氮川芎嗪与丁苯酞拼合类化合物；川芎嗪(tmp)是从伞形科植物川芎中提取出来的一种生物碱，是治疗心脑血管疾病的有效成分之一。药理研究证明，川芎嗪具有扩张血管、增加动脉血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，在体内具有吸收完全和分布广泛的特点。但川芎嗪由于脂溶性差，代谢快、半衰期短，为保持有效的药物治疗浓度，临床上须频繁给药，故易致积蓄中毒，使其应用受到一定限制。
4、专利
5、专利技术人在实现被专利技术的实施例中，发现
技术介绍
中至少存在以下缺陷：
6、该专利技术主要采用born氏比浊法，测试目标化合物对二磷酸腺苷(adp)诱导的家兔血小板聚集的抑制活性以评价化合物抗血小板聚集抑制活性；然而，目前抗血小板聚集的药物选择较多，同时也并未明显突出丁苯酞本身独特的脑卒中治疗效果与保护作用；导致
技术介绍
中发挥丁苯酞对于缺血性脑卒中治疗和预防的独特效果；仍需进一步在丁苯酞的基础上开发具有高脑组织保护作用的化合物，以良好的预防和治疗脑卒中。
技术实现思路
1、本专利技术针对现有技术存在的缺乏一种高效保护脑组织的化合物，在丁苯酞和川芎嗪的基础上进一步引入三氮唑环连接，并引入一系列修饰基团，同时对其进行手性结构修饰，改善其药理学活性；提供了用于保护脑组织的三唑类化合物及其制备方法。
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、本专利技术中所采用的缩写及其含义如下：
4、nbp在本专利技术中是指正丁基苯酞；
5、dmap在本专利技术中是指4-二甲氨基吡啶；
6、et3n在本专利技术中是指三乙胺；
7、tmp在本专利技术中是指川芎嗪；
8、tbtu在本专利技术中是指o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸；
9、dipea在本专利技术中是指n,n-二异丙基乙胺；
10、bpo在本专利技术中是指过氧化苯甲酰；
11、nbs在本专利技术中是指n-溴代琥珀酸酐；
12、cutc是噻吩-2-甲酸亚铜(i)。
13、第一方面，本专利技术提供了一种用于保护脑组织的三唑类化合物，其通式如结构式(ⅰ)所示：
14、
15、其中，r独立地选自x独立地选自h或卤素。
16、优选地，所述结构式(ⅰ)如下任一种：
17、
18、
19、优选地，r选自x选自h；r选自x选自h；或r选自，x选自h；或r选自x选自h；或r选自x选自h；
20、结构式(ⅰ)为如下任一种：
21、
22、进一步优选地，r选自r选自x选自h；或r选自x选自h。
23、结构式(ⅰ)为如下任一种：
24、
25、第二方面，本专利技术还提供了如式(ⅰ)所示的用于保护脑组织的三唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：
26、(1)采用碱水解丁苯酞，调节ph，浓缩，加入氯乙酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺反应得到中间体1；
27、(2)将步骤(1)中得到的中间体1与炔丙胺溶解，加入o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸和n,n-二异丙基乙胺反应得到中间体2；
28、(3)将川芎嗪采用过氧化苯甲酰引发，与n-溴代琥珀酸酐发生溴代反应得到中间体3；
29、(4)将步骤(3)中得到的中间体3溶解，再加入叠氮化钠反应得到中间体4；
30、(5)将步骤(2)中得到的中间体2和步骤(4)得到的中间体4溶解，加入催化剂反应得到中间体5；
31、(6)步骤(5)中得到的中间体5在催化剂作用下与取代化合物发生取代反应，得到所述三唑类化合物。
32、优选地，步骤(1)中所采用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中至少一种。
33、优选地，步骤(1)中所述水解的条件为：在55-65℃保温1.5-3h，或在55-65℃微波30-45min。
34、优选地，步骤(1)中所述调节ph的目标ph为3-4，采用的试剂选自为稀盐酸、稀硫酸和稀硝酸中的一种或几种。
35、优选地，步骤(1)中所述浓缩的方法为加入萃取剂萃取；所述萃取剂选自乙酸乙酯和乙醚中的一种或两种。
36、优选地，步骤(1)中所述氯乙酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺与丁苯酞的摩尔用量比依次为：1.4-1.6：0.08-0.12：1.4-1.6：1。
37、最优选地，步骤(1)中所述氯乙酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺与丁苯酞的摩尔用量比依次为：1.5：0.1：1.5：1。
38、优选地，步骤(2)中所述溶解采用的溶剂包括二氯化碳。
39、优选地，步骤(2)中所述炔丙胺与中间体1的摩尔用量比为1.1-1.3：1。
40、最优选地，步骤(2)中所述炔丙胺与中间体1的摩尔用量比为1.2：1。
41、优选地，步骤(2)中所述o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸、n,n-二异丙基乙胺与中间体1的摩尔用量比依次为：1.1-1.3：1.8-2.2：1。
42、最优选地，步骤(2)中所述o-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于保护脑组织的三唑类化合物，其特征在于，通式如结构式(Ⅰ)所示：
2.权利要求1所述的三唑类化合物，其特征在于，所述结构式(Ⅰ)如下任一种：
3.权利要求1所述的三唑类化合物，其特征在于，R选自X选自H；R选自X选自H；或R选自，X选自H；或R选自X选自H；或R选自X选自H。
4.权利要求3所述的三唑类化合物，其特征在于，R选自R选自X选自H；或R选自X选自H。
5.权利要求1-4任一所述的三唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所采用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中至少一种；步骤(1)中所述水解的条件为：在55-65℃保温1.5-3h，或在55-65℃微波30-45min；步骤(1)中所述调节pH的目标pH为3-4，采用的试剂选自为稀盐酸、稀硫酸和稀硝酸中的一种或几种；步骤(1)中所述浓缩的方法为加入萃取剂萃取；所述萃取剂选自乙酸乙酯和乙醚中的一种或两种；步骤(1)中所述氯乙酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺与丁苯酞的摩尔用量比依次为：1
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述过氧化苯甲酰与川芎嗪的摩尔用量比为0.08-0.12：1；步骤(3)中所述N-溴代琥珀酸酐与川芎嗪的摩尔用量比为0.25-0.35：1；步骤(4)中所述叠氮化钠与中间体3的摩尔用量比为1.15-1.25：1；步骤(4)中所述反应的条件为在55-65℃微波55-70min。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其特征在于，步骤(5)中所述中间体2与中间体4的摩尔用量比为1：0.9-1.1；步骤(5)中所述催化剂包括噻吩-2-甲酸亚铜(I)；步骤(6)中所述取代化合物与中间体5的摩尔用量比为1.4-1.6：1；步骤(6)中所述取代化合物选自吗啉、N-甲基哌嗪、哌嗪、二乙胺和二甲胺；步骤(6)中所述取代反应的条件为在60-70℃反应100-140min；或在60-70℃微波50-65min。
9.权利要求1-4任一所述的三唑类化合物的手性异构体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体、游离形式或药用可接受的盐、水合物、溶剂化物或酯；
10.包含有权利要求1-4任一所述的三唑类化合物或其手性异构体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体、游离形式或药用可接受的盐、水合物、溶剂化物或酯的药物组合物。
...【技术特征摘要】
1.一种用于保护脑组织的三唑类化合物，其特征在于，通式如结构式(ⅰ)所示：
2.权利要求1所述的三唑类化合物，其特征在于，所述结构式(ⅰ)如下任一种：
3.权利要求1所述的三唑类化合物，其特征在于，r选自x选自h；r选自x选自h；或r选自，x选自h；或r选自x选自h；或r选自x选自h。
4.权利要求3所述的三唑类化合物，其特征在于，r选自r选自x选自h；或r选自x选自h。
5.权利要求1-4任一所述的三唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所采用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中至少一种；步骤(1)中所述水解的条件为：在55-65℃保温1.5-3h，或在55-65℃微波30-45min；步骤(1)中所述调节ph的目标ph为3-4，采用的试剂选自为稀盐酸、稀硫酸和稀硝酸中的一种或几种；步骤(1)中所述浓缩的方法为加入萃取剂萃取；所述萃取剂选自乙酸乙酯和乙醚中的一种或两种；步骤(1)中所述氯乙酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺与丁苯酞的摩尔用量比依次为：1.4-1.6：0.08-0.12：1.4-1.6：1；步骤(2)中所述炔丙胺与中间体1的摩尔用量比为1.1-1.3：1；步骤(2)中所述o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸、n,n-二异...
【专利技术属性】
技术研发人员：田瑜，孙桂波，尚海，叶景学，王敏，
申请(专利权)人：中国医学科学院药用植物研究所，
类型：发明
国别省市：
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