用于治疗和预防细菌感染的新氧代喹嗪化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的式(I)化合物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防细菌感染的新氧代喹嗪化合物本专利技术涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的有机化合物，特别是涉及可用于治疗和/或预防细菌感染的DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的抑制剂。专利
细菌感染是一持续的医学问题，因为抗菌药物最终会使得它们所作用的细菌产生耐药性。几乎所有现有抗生素药物的细菌耐药性都在增加。许多形式的抗生素耐药性甚至可以跨越国界，并以极快的速度传播。因此迫切需要新型的抗菌化合物。开发抗菌药物的一个靶点是DNA促旋酶和拓扑异构酶IV(细菌IIA型拓扑异构酶)，它们对细胞生命至关重要，可解决DNA复制、转录和重组导致的DNA拓扑问题。DNA促旋酶控制DNA超螺旋并减轻当DNA链未解开时(例如复制期间)发生的拓扑应力。拓扑异构酶IV主要在DNA复制结束时解决连接的染色体二聚体。两种酶均可引起双链DNA断裂；使第二条DNA链通过断裂并重新连接断裂的链。两种酶的活性由ATP的结合和水解驱动。细菌DNA促旋酶由两个A(GyrA)和两个B(GyrB)亚基组成。DNA的结合和切割与GyrA相关，而ATP通过GyrB结合和水解。细菌拓扑异构酶IV也是由两个C(ParC)和两个E(ParE)亚基组成的杂四聚体。后面的亚基与ATP结合(如GyrB)，以提供酶催化转换所需的能量。对于开发广谱抗生素，DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的抑制具有潜力。这些酶在广泛的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体中高度保守。有两类抗生素证明了这种作用机制。第一类，由喹诺酮类代表，通过稳定切割的DNA-酶复合物抑制GyrA和ParC亚基，从而整体抑制促旋酶功能，导致细胞死亡。新生霉素是第二类中唯一上市的药物，通过阻断酶的ATP酶活性发挥其作用。新生霉素于20世纪50年代被确定。但其使用迅速下降并最终退出市场，主要是由于其在许多细菌菌株中的低渗透性、自发耐药性发展的增加以及更有效药物(如20世纪60年代和70年代的青霉素酶稳定的青霉素和第一代头孢菌素)的开发。最近，已经认识到DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的强抑制对于酶抑制剂处理的细菌菌株的低耐药性发展是重要的。与广泛使用的喹诺酮类相比，具有不同作用机制的细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的抑制剂将表现出最小的交叉耐药性，并且可能用于对抗在过去几年中显着增加的喹诺酮耐药性。
技术实现思路
本专利技术涉及新的式(I)化合物，其中，R1是C1-6烷基；R2是卤素；R3是H、卤素或氰基；R4是(C1-6烷基)2氨基或杂环基；R5是H、卤素或C1-6烷基；R6是H、((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、卤素、吗啉基C1-6烷基或吡咯烷基C1-6烷基；R7是羧基；或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。本专利技术的其他目标是新的式(I)化合物、它们的制备、基于本专利技术化合物的药物及其制备以及式(I)化合物在治疗或预防细菌感染中的用途。式(I)化合物作为DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂的用途也是本专利技术的一个目标。式(I)化合物显示出优异的抗菌活性、良好的溶解性、良好的CC50特性、改善的微粒体稳定性和/或改善的PK特性。专利技术详述除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。此外，阐述以下定义以说明和定义用于描述本专利技术的各种术语的含义和范围。定义术语“C1-6烷基”表示含有1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”基团是甲基、乙基和丙基。术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。术语“卤代C1-6烷基”表示烷基，其中该烷基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子特别是氟原子替换。卤代C1-6烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟乙基。术语“C3-7环烷基”表示含有3～7个碳原子，特别是3～6个碳原子的饱和单环或双环碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[1.1.1]戊基等。具体的“C3-7环烷基”基团是环丙基。术语“杂环基”表示具有3至12个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环、二环或三环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。在特别的实施方案中，杂环基是具有4至10个环原子的单价饱和或部分不饱和单环或双环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。单环饱和杂环基的实例是氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。二环杂环基可以是螺环、稠环或桥环。二环杂环基的实例是十氢萘啶；氮杂二环[3.2.0]庚基；八氢环戊二烯并[b]吡咯基；八氢环戊二烯并[c]吡咯基；1,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[3,4-c]吡咯基；1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基；1,7-二氮杂螺[3.4]辛基；1,7-二氮杂螺[4.4]壬基；2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基；2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基；2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯基；2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯基；2,3,3a,5,6,6a-六氢吡咯并[3,2-b]吡咯基；2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；2,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基；2,6-二氮杂螺[3.4]辛基；2,7-二氮杂螺[4.4]壬基；2,8-二氮杂螺[4.5]癸基；2,9-二氮杂螺[4.5]癸基；3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基；3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基；3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-c]吡啶基；3,3a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡啶基；3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯基；3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[3,4-b]吡咯基；3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪基；3,6-二氮杂二环[3.2.0]庚基；3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛基；3,7-二氮杂二环[4.2.0]辛基；2,7-二氮杂二环[4.2.0]辛基；3-氮杂二环[3.1.0]己基；5-氮杂螺[2.4]庚基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基；6-氮杂螺[3.4]辛基；6-氧杂-2,9-二氮杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180528 CN PCT/CN2018/0887281.式(I)化合物，



其中，
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3是H、卤素或氰基；
R4是(C1-6烷基)2氨基或杂环基；
R5是H、卤素或C1-6烷基；
R6是H、((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、卤素、吗啉基C1-6烷基或吡咯烷基C1-6烷基；
R7是羧基；
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。


2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3是H、卤素或氰基；
R4是(C1-6烷基)2氨基；
2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基，其被(C1-6烷基)2氨基取代；
2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基，其被C1-6烷基取代；
2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯基，其被C1-6烷基取代；
2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基，其被C1-6烷基取代；
3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基，其被(C1-6烷基)2氨基取代；
3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，其被C1-6烷基取代；
3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯基，其被C1-6烷基取代两次；
3-氮杂二环[3.1.0]己基，其被(C1-6烷基)2氨基取代；
5-氮杂螺[2.4]庚基，其被氨基取代；
氨基C3-7环烷基吡咯烷基；
吗啉基，所述吗啉基是未取代的或被(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基取代；
R5是H、卤素或C1-6烷基；
R6是H、((C1-6烷基)2氨基)C1-6烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、卤素、吗啉基C1-6烷基或吡咯烷基C1-6烷基；
R7是羧基；
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。


3.根据权利要求2所述的化合物，其中
R1是甲基；
R2是氯或氟；
R3是H、氯、氟或氰基；
R4是二甲基氨基；二甲基氨基-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯基；甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基；甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯基；甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；二甲基氨基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基；甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶基；二甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯基；二甲基氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己基；氨基-5-氮杂螺[2.4]庚基；氨基环丙基吡咯烷基；吗啉基或((二甲基氨基)甲基)吗啉基；
R5是H、氟或甲基；
R6是H、(二甲基氨基)甲基、甲基、环丙基、三氟甲基、氯、吗啉基甲基或吡咯烷基甲基；
R7是羧基；
或其药学上可接受的盐、或对映体或非对映体。


4.根据权利要求2所述的化合物，其中R4是2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基，其被C1-6烷基取代；2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯基，其被C1-6烷基取代；或者3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基，其被(C1-6烷基)2氨基取代。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中R4是甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基；甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯基；或二甲基氨基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基。


6.根据权利要求4所述的化合物，其中R5是H。


7.根据权利要求6所述的化合物，其中R6是H。


8.根据权利要求2所述的化合物，其中
R1是C1-6烷基；
R2是卤素；
R3是H、卤素或氰基；
R4是2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基，其被C1-6烷基取代；
2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯基，其被C1-6烷基取代；或者
3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基，其被(C1-6烷基)2氨基取代；
R5是H；
R6是H；
R7是羧基；
或其药学上可接受的盐或对映体或非对映体。


9.根据权利要求8所述的化合物，其中
R1是甲基；
R2是氯或氟；
R3是H、氯、氟或氰基；
R4是甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯基；
甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯基；或
二甲基氨基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯基；
R5是H；
R6是H；
R7是羧基；
或其药学上可接受的盐或对映体或非对映体。


10.根据权利要求1或2任何一项所述的化合物，其选自：
7-(4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸；
7-(6-氟-8-(甲基氨基)-4-吗啉代-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸；
7-[5,6-二氟-4-(顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[顺式-(4R)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[顺式-3-(二甲基氨基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-(5-氯-6-氟-8-(甲基氨基)-4-((3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[顺式-(4R)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-5-氯-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[顺式-(4S)-4-(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-(3a,5-二甲基-3,4,6,6a-四氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[5-氰基-6-氟-4-(顺式-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-(5-氰基-4-(顺式-(4R)-4(二甲基氨基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸；
7-(4-((1R,5S,6S)-6-(二甲基氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[5-氰基-4-[顺式-3-(二甲基氨基)-2,3,3a,4,6,6a-六氢呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[顺式-1-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[顺式-1-甲基-3,3a,4,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]-5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[5-氰基-4-(二甲基氨基)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[6-氯-4-(顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-(二甲基氨基)-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-9-甲基-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[3-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-6-氰基-5-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-(5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-(顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-9-氟-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-[(二甲基氨基)甲基]-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-环丙基-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-(三氟甲基)喹嗪-3-甲酸；
(R)-7-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸；
(S)-7-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉代)-6-氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-(吗啉代甲基)-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1-(吡咯烷-1-基甲基)喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[顺式-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-5,6-二氟-8-(甲基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-氯-4-氧代-喹嗪-3-甲酸；
7-[4-[(3aR,6aR)-1-甲基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·戴伊，丁晓，胡逸民，刘永强，沈宏，师厚光，谭雪菲，周辰刚，周明伟，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH