一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用。本发明专利技术提供了一种如式A所示的吡唑酮并嘧啶类化合物，该类化合物对WEE1激酶的抑制活性较佳。

【技术实现步骤摘要】
一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用
本专利技术涉及一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用。
技术介绍
细胞周期与DNA损伤修复过程密切相关。细胞周期是指细胞分裂所经历的整个过程，分为细胞分裂间期(interphase)与分裂期(mitoticphase，M)两个阶段。细胞周期检验点(checkpoint)是调控细胞周期的一个关键点，主要作用是保证周期中每一事件能按时和有序完成，并且调节细胞状态与外界环境相适应。细胞主要的检验点有：1)G1/S检验点：在哺乳动物中称作R(restriction)点，控制细胞由静止的G1期进入DNA合成期；2)S期检验点：DNA复制是否完成；3)G2/M检验点：是调节细胞进入分裂期的控制点；4)中-后期检验点：也称纺锤体组装检验点，如果着丝点没有正确的连接到纺锤体上，就会引起细胞周期的中断。如果细胞分裂周期某些过程存在异常如DNA损伤，检验点会及时感应并且启动修复。P53蛋白是调控G1检验点的重要蛋白，DNA受损伤时，阻止细胞进入S期，激活DNA修复机制，对于维护细胞基因组的完整性至关重要。但由本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式A所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐；/n

【技术特征摘要】
20190628 CN 20191057969751.一种如式A所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐；



X为单键或CH2；
Y为N或CH；
Z为单键或CH2；
R1为H、-CN、-C(＝O)R1-1、-C(＝NR1-2)R1-3、-S(＝O)2R1-4、或、任选被1个、2个或3个R1-5取代的：C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
R1-1为氢、氰基、-NR1-1-1R1-1-2、-OR1-1-3、或、任选被1个、2个或3个R1-1-4取代的：C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
R1-1-1和R1-1-2独立地为氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
或者，R1-1-1、R1-1-2以及与其相连的氮原子形成C3～C14杂环烷基；所述的C3～C14杂环烷基中的1个或2个以上的亚甲基任选地、独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R1-1-1-1)-所示的基团替换；R1-1-1-1独立地为卤素、-OH、C1～C7烷基或C3～C14环烷基；
R1-1-3为氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
R1-1-4独立地为卤素、-OH、-CN、氨基、巯基、C1～C7烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7烷硫基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基、C1～C7杂芳基、或、被1个或2个R1-1-4-1取代的氨基；R1-1-4-1独立地为C1～C7烷基或C3～C14环烷基；
R1-2为氢、-CN、-OR1-2-1或C1～C7烷基；
R1-2-1为氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
R1-3为-NR1-3-1R1-3-2、或、任选被1个、2个或3个R1-3-3取代的：C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
R1-3-1和R1-3-2独立地为氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
或者，R1-3-1、R1-3-2以及与其相连的氮原子形成C3～C14杂环烷基；所述的C3～C14杂环烷基中的1个或2个以上的亚甲基任选地、独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R1-3-1-1)-所示的基团替换；R1-3-1-1独立地为卤素、-OH、C1～C7烷基或C3～C14环烷基；
R1-3-3独立地为卤素、-OH、-CN、氨基、巯基、C1～C7烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7烷硫基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基、C1～C7杂芳基、或、被1个或2个R1-3-3-1取代的氨基；R1-3-3-1独立地为C1～C7烷基或C3～C14环烷基；
R1-4为-OH、-NR1-4-1R1-4-2、或、任选被1个、2个或3个R1-4-3取代的：C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基、或、C1～C7杂芳基；
R1-4-1和R1-4-2独立地为氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
或者，R1-4-1、R1-4-2以及与其相连的氮原子形成C3～C14杂环烷基；所述的C3～C14杂环烷基中的1个或2个以上的亚甲基任选地、独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R1-4-1-1)-所示的基团替换；R1-4-1-1独立地为卤素、-OH、C1～C7烷基或C3～C14环烷基；
R1-4-3独立地为卤素、-OH、-CN、氨基、巯基、C1～C7烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7烷硫基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基、C1～C7杂芳基、或、被1个或2个R1-4-3-1取代的氨基；R1-4-3-1独立地为C1～C7烷基或C3～C14环烷基；
R1-5独立地为卤素、-OH、-SH、-CN、-NR1-5-1R1-5-2、-(C＝O)R1-5-3、或、任选被1个、2个或3个R1-5-4取代的：C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7烷巯基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C10杂芳基；
R1-5-1和R1-5-2独立地为氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
或者，R1-5-1、R1-5-2以及与其相连的氮原子形成C3～C14杂环烷基；所述的C3～C14杂环烷基中的1个或2个以上的亚甲基任选地、独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R1-5-1-1)-所示的基团替换；R1-5-1-1独立地为卤素、-OH、C1～C7烷基或C3～C14环烷基；
R1-5-3独立地为氢、-OR1-5-3-1、-NR1-5-3-2R1-5-3-3、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
R1-5-3-1、R1-5-3-2和R1-5-3-3独立地为氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
R1-5-4独立地为卤素、-OH、-CN、氨基、巯基、C1～C7烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7烷硫基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基、C1～C7杂芳基、或、被1个或2个R1-5-4-1取代的氨基；R1-5-4-1独立地为C1～C7烷基或C3～C14环烷基；
R1-6和R1-7独立地为氢或C1～C7烷基；
R2为任选被1个、2个或3个R2-1取代的：C1～C7烷基、C3～C14环烷基或C3～C14杂环烷基；
R2-1独立地为卤素、羟基、氨基、C1～C7烷基、C1～C7烷氧基、C3～C14环烷基或C3～C14杂环烷基；
以上任一种情况下，所述C3～C14杂环烷基、C1～C7杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种；杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个。


2.如权利要求1所述的如式A所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式A所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐为如式I所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐；



R1为H、-CN、-C(＝O)R1-1、-C(＝NR1-2)R1-3、-S(＝O)2R1-4、或、任选被1个、2个或3个R1-5取代的：C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
R1-1为氢、氰基、-NR1-1-1R1-1-2、-OR1-1-3、或、任选被1个、2个或3个R1-1-4取代的：C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
R1-1-1和R1-1-2独立地为氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
或者，R1-1-1、R1-1-2以及与其相连的氮原子形成C3～C14杂环烷基；所述的C3～C14杂环烷基中的1个或2个以上的亚甲基任选地、独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R1-1-1-1)-所示的基团替换；R1-1-1-1独立地为卤素、-OH、C1～C7烷基或C3～C14环烷基；
R1-1-3为氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
R1-1-4独立地为卤素、-OH、-CN、氨基、巯基、C1～C7烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7烷硫基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基、C1～C7杂芳基、或、被1个或2个R1-1-4-1取代的氨基；R1-1-4-1独立地为C1～C7烷基或C3～C14环烷基；
R1-2为氢、-CN、-OR1-2-1或C1～C7烷基；
R1-2-1为氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
R1-3为-NR1-3-1R1-3-2、或、任选被1个、2个或3个R1-3-3取代的：C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
R1-3-1和R1-3-2独立地为氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
或者，R1-3-1、R1-3-2以及与其相连的氮原子形成C3～C14杂环烷基；所述的C3～C14杂环烷基中的1个或2个以上的亚甲基任选地、独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R1-3-1-1)-所示的基团替换；R1-3-1-1独立地为卤素、-OH、C1～C7烷基或C3～C14环烷基；
R1-3-3独立地为卤素、-OH、-CN、氨基、巯基、C1～C7烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7烷硫基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基、C1～C7杂芳基、或、被1个或2个R1-3-3-1取代的氨基；R1-3-3-1独立地为C1～C7烷基或C3～C14环烷基；
R1-4为-OH、-NR1-4-1R1-4-2、或、任选被1个、2个或3个R1-4-3取代的：C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基、或、C1～C7杂芳基；
R1-4-1和R1-4-2独立地为氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
或者，R1-4-1、R1-4-2以及与其相连的氮原子形成C3～C14杂环烷基；所述的C3～C14杂环烷基中的1个或2个以上的亚甲基任选地、独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R1-4-1-1)-所示的基团替换；R1-4-1-1独立地为卤素、-OH、C1～C7烷基或C3～C14环烷基；
R1-4-3独立地为卤素、-OH、-CN、氨基、巯基、C1～C7烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7烷硫基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基、C1～C7杂芳基、或、被1个或2个R1-4-3-1取代的氨基；R1-4-3-1独立地为C1～C7烷基或C3～C14环烷基；
R1-5独立地为卤素、-OH、-SH、-CN、-NR1-5-1R1-5-2、-(C＝O)R1-5-3、或、任选被1个、2个或3个R1-5-4取代的：C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7烷巯基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C10杂芳基；
R1-5-1和R1-5-2独立地为氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
或者，R1-5-1、R1-5-2以及与其相连的氮原子形成C3～C14杂环烷基；所述的C3～C14杂环烷基中的1个或2个以上的亚甲基任选地、独立地被氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、亚乙烯基或-N(R1-5-1-1)-所示的基团替换；R1-5-1-1独立地为卤素、-OH、C1～C7烷基或C3～C14环烷基；
R1-5-3独立地为氢、-OR1-5-3-1、-NR1-5-3-2R1-5-3-3、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
R1-5-3-1、R1-5-3-2和R1-5-3-3独立地为氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基或C1～C7杂芳基；
R1-5-4独立地为卤素、-OH、-CN、氨基、巯基、C1～C7烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7烷硫基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C3～C14环烷基、C3～C14杂环烷基、C6～C10芳基、C1～C7杂芳基、或、被1个或2个R1-5-4-1取代的氨基；R1-5-4-1独立地为C1～C7烷基或C3～C14环烷基；
R2为任选被1个、2个或3个R2-1取代的：C1～C7烷基、C3～C14环烷基或C3～C14杂环烷基；
R2-1独立地为卤素、羟基、氨基、C1～C7烷基、C1～C7烷氧基、C3～C14环烷基或C3～C14杂环烷基；
以上任一种情况下，所述C3～C14杂环烷基、C1～C7杂芳基中的杂原子独立地选自硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种；杂原子数独立地为1个、2个、3个或4个。


3.如权利要求1或2所述的如式A所示的吡唑酮并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的为
和/或，所述的如式A所示的吡唑酮并嘧啶类化合物不为
和/或，为
和/或，当R1为任选被1个、2个或3个R1-5取代的C1～C7烷基时，所述的C1～C7烷基为C1～C3烷基；
和/或，当R1-5独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为被1个R1-5取代的C1～C7烷基、R1-5独立地为CN时，所述的“被1个R1-5取代的C1～C7烷基”为2-氰基乙基；
和/或，当R1-5独立地为C3～C14环烷基时，所述的C3～C14环烷基为C3～C14单环环烷基、C3～C14螺环环烷基、C3～C14稠环环烷基或C3～C14桥环环烷基；
和/或，当R1-5独立地为C3～C14环烷基时，所述的C3～C14环烷基为C3～C14饱和环烷基；
和/或，当R1-5-3-1为C1～C7烷基时，所述的C1～C7烷基为C1～C3烷基；
和/或，当R1为任选被1个、2个或3个R1-5取代的C3～C14环烷基时，所述的C3～C14环烷基为C3～C14单环环烷基、C3～C14螺环环烷基、C3～C14稠环环烷基或C3～C14桥环环烷基；
和/或，当R1为任选被1个、2个或3个R1-5取代的C3～C14环烷基时，所述的C3～C14环烷基为C3～C14饱和环烷基；
和/或，当R1为任选被1个、2个或3个R1-5取代的C3～C14杂环烷基时，所述的C3～C14杂环烷基为C3～C14单环杂环烷基、C3～C14螺环杂环烷基、C3～C14稠环杂环烷基或C3～C14桥环杂环烷基；
和/或，当R1为任选被1个、2个或3个R1-5取代的C3～C14杂环烷基时，除R1-5外，所述的C3～C14杂环烷基中的杂原子不被取代；
和/或，当R1为任选被1个、2个或3个R1-5取代的C3～C14杂环烷基时，所述的C3～C14杂环烷基中的亚甲基不被替换或替代；
和/或，当R1-5为任选被1个、2个或3个R1-5-4取代的C1～C7烷基时，所述的C1～C7烷基为C1～C3烷基；
和/或，当R1-1为任选被1个、2个或3个R1-1-4取代的C1～C7烷基时，所述的C1～C7烷基为C1～C3烷基；
和/或，当R1-1为任选被1个、2个或3个R1-1-4取代的C3～C14环烷基时，所述的C3～C14环烷基为C3～C14单环环烷基、C3～C14螺环环烷基、C3～C14稠环环烷基或C3～C14桥环环烷基；
和/或，当R1-1为任选被1个、2个或3个R1-1-4取代的C3～C14环烷基时，所述的C3～C14环烷基为C3～C14饱和环烷基；
和/或，当R1-6为C1～C7烷基时，所述的C1～C7烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当R1-7为C1～C7烷基时，所述的C1～C7烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当R2为任选被1个、2个或3个R2-1取代的C1～C7烷基时，所述的C1～C7烷基为C1～C4烷基；
和/或，当R2为任选被1个、2个或3个R2-1取代的C3～C14杂环烷基时，所述的C3～C14杂环烷基为C3～C14单环杂环烷基、C3～C14螺环杂环烷基、C3～C14稠环杂环烷基或C3～C14桥环杂环烷基；
和/或，当R2为任选被1个、2个或3个R2-1取代的C3～C14杂环烷基时，除R2-1外，所述的C3～C14杂环烷基中的杂原子不被取代；
和/或，当R2为任选被1个、2个或3个R2-1取代的C3～C14杂环烷基时，所述的C3～C14杂环烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：王倩，张霖，夏广新，楼江松，葛辉，霍国永，舒思杰，石辰，张弛，张智慧，毛煜，张冰宾，余建鑫，柯樱，刘彦君，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31