光学活性桥型环状仲胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（I）的化合物或其可药用盐，其中p为1或2，R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】光学活性桥型环状仲胺衍生物
本专利技术涉及可用作药物的具有噻吩并吡啶的光学活性桥型环状仲胺衍生物，或其可药用盐，以及包含其的药物组合物，或用于治疗与menin-MLL相关的病态或防止其复发的包含该组合物的药物。
技术介绍
MLL白血病是占急性髓细胞性白血病（AML）和急性淋巴性白血病（ALL）的大约6至7%的一种疾病，每年在美国有大约1100人被新诊断患有MLL白血病。据报道，引发MLL白血病的主要融合伴侣基因可能是AML中的AF9、ELL、ENL、AF10和AF6，以及ALL中的AF4、ENL和AF9（非专利文献1）。据推测，与融合伴侣基因融合的MLL融合蛋白可以引发未分化的造血细胞不受限制的增殖，导致白血病（非专利文献2）。据报道，MLL融合蛋白首先与menin结合形成复合物。因此，期望可以通过抑制MLL融合蛋白与menin之间的首先结合来预防由MLL融合蛋白导致的癌变（非专利文献3）。据报道，MLL在前列腺癌中充当雄激素信号的激活辅因子。因此，期望靶向menin-MLL的小分子抑制剂可用作治疗所述癌症的药物（非专利文献4）本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式（1）的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180330 JP 2018-0671871.式（1）的化合物：



或其可药用盐，其中
p为1或2，
R1为-CF3、-CHF2或氰基，
R2a、R2b、R3a和R3b各自独立地为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-OR4、3-至10-元饱和杂环基、C6-10芳基或5-至12-元杂芳基（其中所述烷基可以被1-3个氟原子取代；所述环烷基和所述饱和杂环基各自独立地被相同或不同的1-5个取代基取代，所述取代基选自氟原子和C1-3烷基；并且所述芳基和所述杂芳基各自独立地被相同或不同的1-5个取代基取代，所述取代基选自氟原子、氯原子、溴原子和C1-3烷基）；或R2a和R2b可以组合在一起形成=O，并且R3a和R3b可以组合在一起形成=O，
R4——如果存在多个的话各自独立地——为氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-至10-元饱和杂环基、C6-10芳基或5-至12-元杂芳基（其中所述烷基可以被相同或不同的1-5个取代基取代，所述取代基选自C3-10环烷基、3-至10-元饱和杂环基、C6-10芳基和5-至12-元杂芳基；所述环烷基和所述饱和杂环基可以各自独立地被相同或不同的1-5个取代基取代，所述取代基选自氟原子和C1-3烷基；并且所述芳基和所述杂芳基可以各自独立地被相同或不同的1-5个取代基取代，所述取代基选自氟原子、氯原子、溴原子和C1-3烷基），并且
X是-C(=O)-或C1-6亚烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中X是-C(=O)-，且R1是-CF3。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中
R2a、R2b、R3a和R3b各自独立地为氢原子、氟原子、C1-6烷基或-OR4；或R2a和R2b可以组合在一起形成=O，并且R3a和R3b可以组合在一起形成=O，并且
R4——如果存在多个的话各自独立地——为氢原子、C2-6烯基或C1-6烷基（其中所述烷基可以被C6-10芳基取代）。


4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中式（1）为下式（1-A）：



其中
p为1或2，
R2a和R2b各自独立地为氢原子、氟原子或-OR4，
R3a和R3b各自独立地为氢原子或氟原子，或R3a和R3b可以组合在一起形成=O，并且
R4——如果存在多个的话各自独立地——为氢原子、C2-4烯基或C1-3烷基（其中所述烷基可以被苯基取代）。


5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R2a和R2b是氢原子，并且
R3a和R3b各自独立地为氢原子或氟原子。


6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R3a是氢原子，且R3b是氟原子。


7.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自以下化合物：
{(1S,3S,4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基}{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，
[(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，
[(3S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，
[(1S,3S,4S)-5,5-二氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，
[(1S,3S,4R,6S)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，
(1S,3S,4S)-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-酮，
[(1S,3S,4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，
[(1S,3S,4R,6R)-6-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，
{(1S,3S,4R,6S)-6-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基}{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，
[(1S,3S,4R,6S)-6-(苄氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，
4-{6-[(3S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，
4-{6-[(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，
4-{6-[(1S,3S,4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，
4-{6-[(1S,3S,4S)-5,5-二氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，
4-{6-[(1S,3S,4S)-5-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，
[(3S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[5-(二氟甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，和
[(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]{6-[5-(二氟甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮。


8.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自以下化合物：
{(1S,3S,4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基}{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，
[(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，
[(3S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，
[(1S,3S,4S)-5,5-二氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛-...

【专利技术属性】
技术研发人员：上冈正儿，岛田尚明，广濑亘，坂仁志，横山明彦，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP