用于治疗肺癌的TLR7激动剂及其药物组合制造技术

本申请涉及用于治疗肺癌的作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗肺癌的TLR7激动剂和酪氨酸激酶抑制剂的药物组合，以及式I化合物或其药学上可接受的盐所述药物组合在治疗肺癌中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肺癌的TLR7激动剂及其药物组合相关申请的交叉引用本申请要求于2018年05月25日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201810560770.X号中国专利技术专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
本申请涉及Toll样受体7(TollLikeReceptor7,TLR7)激动剂及其药物组合。具体而言，本申请涉及用于治疗肺癌的TLR7激动剂、TLR7激动剂在治疗肺癌中的用途，以及其与酪氨酸激酶抑制剂的药物组合和该药物组合在治疗肺癌中的用途。
技术介绍
酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号转导中起着重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关，根据其细胞外区域结构的不同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等等。Toll样受体表达于多种免疫细胞。Toll样受体识别高度保本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗肺癌的式I化合物或其药学上可接受的盐或者用于治疗肺癌的含有式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180525 CN 201810560770X用于治疗肺癌的式I化合物或其药学上可接受的盐或者用于治疗肺癌的含有式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：



其中，
L
1和L
2分别独立地选自-O-、-CH
2-、-S-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-、-NHS(＝O)
2-或-S(＝O)
2NH-，其中所述-CH
2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHS(＝O)
2-或-S(＝O)
2NH-任选被一种或多种R
4取代；

R
1选自氢、C
1-10烷基、C
2-10烯基、C
2-10炔基、C
3-10环烃基、3-10元杂环烃基、3-10元芳基和3-10元杂芳基，其中所述C
1-10烷基、C
2-10烯基、C
2-10炔基、C
3-10环烃基、3-10元杂环烃基、3-10元芳基和3-10元杂芳基任选被一种或多种R
4取代；

R
2选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、-COOH、-CONH
2、C
1-10烷基、C
2-10烯基、C
2-10炔基、C
3-10环烃基、3-10元杂环烃基、3-10元芳基和3-10元杂芳基，其中所述羟基、巯基、氨基、COOH、-CONH
2、C
1-10烷基、C
2-10烯基、C
2-10炔基、C
3-10环烃基、3-10元杂环烃基、3-10元芳基和3-10元杂芳基任选被一种或多种R
4取代；

B选自C
3-10环烃基、3-10元杂环烃基、3-10元芳基和3-10元杂芳基；

L
3选自键、C
0-6亚烷基、亚氨基、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)
2-，其中所述C
0-6亚烷基和亚氨基任选被一种或多种R
4取代；

R
3选自氢、氨基、C
1-10烷基、C
2-10烯基、C
2-10炔基、C
3-10环烃基、3-10元杂环烃基、3-10元芳基和3-10元杂芳基，其中所述氨基、C
1-10烷基、C
2-10烯基、C
2-10炔基、C
3-10环烃基、3-10元杂环烃基、3-10元芳基和3-10元杂芳基任选被一种或多种R
4取代，或者

R
3和L
3与B环上的相邻的原子一起形成饱和或不饱和的5-8元环，所述5-8元环任选被一种或多种R
4取代；

n为0、1、2、3、4或5；以及
每个R
4独立地选自卤素、氰基、-R、-OR、＝O、-SR、-NR
2、＝NR、-C(卤素)
3、-CR(卤素)
2、-CR
2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO
2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)
2OR、-S(＝O)
2R、-OS(＝O)
2OR、-S(＝O)
2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)
2R、-NRS(＝O)
2NRR、-NRS(＝O)
2OR、-OP(＝O)(OR)
2、-P(＝O)(OR)
2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR或-NRC(＝NR)NRR；每个R独立地选自H、C
1-8烷基、C
3-8环烃基、3-8元杂环烃基、3-8元芳基、3-8元杂芳基、3-8元芳基烷基和3-8元杂芳基烷基；并且，

当L
1为-CH
2-或-NH-时，R
3不为H；

其中所述肺癌优选为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。


根据权利要求1所述的式I化合物或药物组合物，其中所述L
1和L
2分别独立地选自-O-、-CH
2-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)
2-，其中所述-CH
2-和-NH-任选被一种或多种R
4取代。



根据权利要求1或2所述的式I化合物或药物组合物，其中所述R
1选自氢、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烃基、3-6元杂环烃基、3-6元芳基和3-6元杂芳基，其中所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烃基、3-6元杂环烃基、3-6元芳基和3-6元杂芳基任选被一种或多种R
4取代。



根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物或药物组合物，其中所述R
2选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、-COOH、-CONH
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烃基、3-6元杂环烃基、3-6元芳基和3-6元杂芳基，其中所述羟基、巯基、氨基、-CHO、-COOH、-CONH
2、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烃基、3-6元杂环烃基、3-6元芳基和3-6元杂芳基任选被一种或多种R
4取代。



根据权利要求1-4中任一项所述的式I化合物或药物组合物，其中所述B选自3-10元芳基和3-10元杂芳基。


根据权利要求1-5中任一项所述的式I化合物或药物组合物，其中所述L
3选自键和C
0-6亚烷基，其中所述C
0-6亚烷基任选被一种或多种R
4取代。



根据权利要求1-6中任一项所述的式I化合物或药物组合物，其中所述R
3选自氢、氨基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烃基、3-8元杂环烃基、3-8元芳基和3-8元杂芳基，其中所述氨基、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8环烃基、3-8元杂环烃基、3-8元芳基和3-8元杂芳基任选被一种或多种R
4取代；或者R
3和L
3与B环上的相邻的原子一起形成饱和或不饱和的5-8元环，所述5-8元环任选被一种或多种R
4取代。



根据权利要求1-7中任一项所述的式I化合物或药物组合物，其中所述R
4选自卤素、氰基、-R、-OR、＝O、-SR、-NR
2、＝NR、-C(卤素)
3、-CR(卤素)
2、-CR
2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO
2、-NRC(＝O)R、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-C(＝O)R、-S(＝O)
2OR、-S(＝O)
2R、-OS(＝O)
2OR、-S(＝O)
2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)
2R、-C(＝O)R、-C(＝O)OR或-C(＝O)NRR；以及每个R独立地选自H、C
1-8烷基、C
3-8环烃基、3-8元杂环烃基、3-8元芳基、3-8元杂芳基、3-8元芳基烷基和3-8元杂芳基烷基。



根据权利要求1所述的式I化合物或药物组合物，其中所述式I化合物选自：
2-丁氧基-7-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张喜全，杨玲，张颖，张旻澄，宋伟，徐宏江，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32