一种改进的托法替布合成方法及杂质制备方法技术

本发明专利技术公开了一种改进的托法替布合成方法及杂质制备方法。该改进后的托法替布合成方法通过控制反应液的pH值，将杂质式A分解成化合物II，同时使反应液中的甲酸以盐的方式存在，易于除去，有效地提高了反应产率与托法替布质量。同时该发明专利技术还提供了一种杂质式A的合成方法，可通过该方法合成杂质式A，对托法替布的质量进行检测和控制。

【技术实现步骤摘要】
一种改进的托法替布合成方法及杂质制备方法
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种改进的托法替布合成方法及杂质制备方法。
技术介绍
托法替布(Tofacitinib)，化学名为N-甲基-N-[(3R,4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，是由辉瑞开发的一种JAK抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性。目前，托法替布被广泛地用于类风湿性关节炎的治疗，同时也可以作为自身免疫性疾病药物和免疫抑制剂。托法替布的化合物专利CN1195755C公开了一种合成方法，如下所示。该反应路线收率较高、工艺稳定、原料易得。但是在脱苄基反应需要在氢气加压条件下反应，对设备安全要求较高，有较大的安全隐患，不利于工业生产。为了解决上述技术缺陷，CN105348287、CN106146517等专利公开了使用甲酸、甲酸铵作为氢源，代替氢气进行脱苄基还原反应。其中，CN106146517的反应路线如下所示。这些使用甲酸或甲酸铵的技术方案虽然避免使用了氢气，而且缩短了反应时本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种改进的托法替布合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)化合物I加热条件下在溶剂中与甲酸或甲酸铵，在第一催化剂作用下反应；/n2)将步骤1)所得反应液过滤，向滤液中加碱调节pH至碱性，反应完全后，经水洗萃取分液，得到化合物II；/n3)化合物II与氰基乙酸乙酯在第二催化剂作用下反应；反应完全后，用弱碱性水洗涤萃取得到托法替布粗品；/n

【技术特征摘要】
1.一种改进的托法替布合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)化合物I加热条件下在溶剂中与甲酸或甲酸铵，在第一催化剂作用下反应；
2)将步骤1)所得反应液过滤，向滤液中加碱调节pH至碱性，反应完全后，经水洗萃取分液，得到化合物II；
3)化合物II与氰基乙酸乙酯在第二催化剂作用下反应；反应完全后，用弱碱性水洗涤萃取得到托法替布粗品；





2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)的溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇中的一种。


3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)的加热温度为60～70℃。


4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中的第一催化剂为Pd/C催化剂，优选为10％Pd/C。
...

【专利技术属性】
技术研发人员：金燕芬，杨建科，孙丽蕊，方秋，鲍粤华，
申请(专利权)人：杭州华东医药集团新药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33