水溶性佐剂制造技术

本发明专利技术涉及作为癌疫苗的疫苗佐剂有用的化合物、其制备工艺、包含该化合物的药物组合物、以及该化合物作为癌疫苗的疫苗佐剂的用途。途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】水溶性佐剂


[0001]本专利技术涉及作为疫苗(癌疫苗或感染疫苗)的疫苗佐剂有用的化合物、其制造工艺、包含该化合物的药物组合物、以及该化合物作为疫苗(癌疫苗或感染疫苗)的疫苗佐剂的用途。

技术介绍

[0002]通常，癌疫苗疗法通过使用获自肿瘤抗原的蛋白或肽来活化肿瘤特异性的免疫细胞。在该疗法中，将肿瘤抗原肽用作抗原的疗法被称作癌症肽疫苗疗法。通常，仅使用肿瘤抗原肽的疗法带来低免疫原性。因此，为了诱导对抗肿瘤免疫重要的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，疫苗佐剂被一起使用。例如，W/O乳液由于在内相中具有水相，因此可以容易地将抗原肽保持在其内相中。因此，据报道使用W/O乳液作为疫苗佐剂显示有效的CTL诱导（专利文献1）。
[0003]待用作肿瘤抗原肽的疫苗佐剂的W/O乳液包括稀释用乳液组合物 （专利文献1）、以及不完全弗氏佐剂（IFA）和Montanide
TM （非专利文献1和2）。此外，还已知通过将灭活的结核分枝杆菌添加至W/O乳液而制备的完全弗氏佐剂（CFA）。但是，CFA由于其毒性因而尚未被允许用于人体（非专利文献2）。
[0004]以往，通过将灭活的菌体本身添加至如CFA的佐剂中而制备的佐剂组合物已被用于增强目标活性，但最近已开发出包含作用机制已知的化合物的疫苗佐剂。其中，据报道Toll样受体7（TLR7）激活Th1细胞而增强抗肿瘤活性所需的细胞免疫（非专利文献3）。关于TLR7，已知一些小分子作为配体起作用，并且已经报道了市售的咪喹莫特以及具有嘧啶结构的化合物作为TLR7激动剂起作用(专利文献2)。
[0005]已经进行了一些尝试来改善TLR7激动剂以发现具有适于佐剂的物理性质的新化合物。例如，据报道具有缀合的磷酸基结构的TLR7激动剂与不溶性金属颗粒如明矾佐剂结合(专利文献3、非专利文献4和5)。
现有技术
[0006]专利文献专利文献1：WO 2006/078059专利文献2：WO2009/067081专利文献3：WO2012/031140非专利文献非专利文献1：J Immunother Cancer.2016 Sep 20； 4: 56非专利文献2：Semin Immunol.2010 Jun； 22(3): 155
‑
61.非专利文献3：Vaccine.2011 Apr 12； 29(17): 3341
‑
55.非专利文献4：Sci Transl Med.2014 Nov 19； 6(263): 263ra160非专利文献5：J. Med.Chem., 2016, 59 (12), pp 5868
‑
5878。

技术实现思路

[0007]技术问题本专利技术的目的可以是提供用于增强佐剂活性的缀合的TLR7激动剂。
[0008]问题的解决方案本专利技术人进行了深入研究以发现用于增强佐剂活性的TLR7激动剂，然后发现通过将具有嘧啶结构的TLR7激动剂与聚乙二醇（PEG）缀合而添加了水溶性的TLR7激动剂具有优异的佐剂活性。基于该发现，完成了本专利技术。根据本专利技术，提供下述式(1)的嘧啶衍生物(以下，也称作“本专利技术化合物”)。
[0009]本专利技术如下所述。
[0010]（项目1）式(1)的化合物：或其制药学上可接受的盐，其中X为亚甲基、氧原子、硫原子、SO、SO2或NR5，其中R5为氢原子或C1‑6烷基，R1为可被1～5个取代基取代的C1‑6烷基，该取代基独立地选自卤素、羟基和C1‑6烷氧基，R2和R3独立地为氢原子或可被1～5个取代基取代的C1‑6烷基，该取代基独立地选自卤素、羟基和C1‑6烷氧基，R4为氢原子、卤素、羟基、C1‑6烷基(其可被1～3个相同或不同的卤素取代)、C1‑6烷氧基(其可被1～3个相同或不同的卤素取代)或氰基，L为连接基，和Y1为
‑
(CH2CH2O)
m
‑
R6，其中R6为氢原子或C1‑6烷基，且m为3～100的整数。
[0011]（项目2）根据项目1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中 X为亚甲基。
[0012]（项目3）根据项目1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为可被1～3个相同或不同的卤素取代的C1‑3烷基。
[0013]（项目4）根据项目3所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
[0014]（项目5）根据项目1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R4为氢原
子、羟基、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基。
[0015]（项目6）根据项目5所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R4为氢原子、羟基或甲氧基。
[0016]（项目7）根据项目1～6中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R2为C1‑6烷基。
[0017]（项目8）根据项目1～7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R3为氢原子或可被1～3个羟基取代的C1‑3烷基。
[0018]（项目9）根据项目1～8中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中L为
‑
O
‑
、
‑
NR
Y
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
C(O)NR
Y
‑
、
‑
NR
Y
C(O)
‑
、
‑
CH2NR
Y
‑
、
‑
CH2O
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
NR7C(O)O
‑
、
‑
OC(O)NR
Y
‑
、
‑
NR7C(O)NR
Y
‑
、
‑
OC(S)NR
Y
‑
或
‑
NR7C(S)NR
Y
‑
，其中R7为氢原子或C1‑6烷基，且R
Y
为氢原子、C1‑6烷基或Y2；其中Y2为
ꢀ‑
(CH2CH2O)
n
‑
R8，其中R8为氢原子或C1‑6烷基，且n为3～100的整数。
[0019]（项目10）根据项目9所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中L为
‑
C(O)NR
Y
‑
、
‑
CH2NR
Y
‑
、
‑
C(O)O
‑
或
‑
CH2O
‑
。
[0020]（项目11）根据项目9所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中 L为...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(1)的化合物：或其制药学上可接受的盐，其中X为亚甲基、氧原子、硫原子、SO、SO2或NR5，其中R5为氢原子或C1‑6烷基，R1为可被1～5个取代基取代的C1‑6烷基，该取代基独立地选自卤素、羟基和C1‑6烷氧基，R2和R3独立地为氢原子或可被1～5个取代基取代的C1‑6烷基，该取代基独立地选自卤素、羟基和C1‑6烷氧基，R4为氢原子、卤素、羟基、可被1～3个相同或不同的卤素取代的C1‑6烷基、可被1～3个相同或不同的卤素取代的C1‑6烷氧基、或氰基，L为连接基，和Y1为
‑
(CH2CH2O)
m
‑
R6，其中R6为氢原子或C1‑6烷基，且m为3～100的整数。2.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中X为亚甲基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为可被1～3个相同或不同的卤素取代的C1‑3烷基。4.根据权利要求3所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R1为甲基。5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R4为氢原子、羟基、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基。6.根据权利要求5所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R4为氢原子、羟基或甲氧基。7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R2为C1‑6烷基。8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中R3为氢原子或可被1～3个羟基取代的C1‑3烷基。9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中L为
‑
O
‑
、
‑
NR
Y
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
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‑
、
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C(O)NR
Y
‑
、
‑
NR
Y
C(O)
‑
、
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Y
‑
、
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‑
、
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‑
、
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NR7C(O)O
‑
、
‑
OC(O)NR
Y
‑
、
‑
NR7C(O)NR
Y
‑
、
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OC(S)NR
Y
‑
或
‑
NR7C(S)NR
Y
‑
，其中R7为氢原子或C1‑6烷基，且R
Y
为氢原子、C1‑6烷基或Y2；其中Y2为
‑
(CH2CH2O)
n
‑
R8，其中R8为氢原子或C1‑6烷基，且n为3～100的整数。10.根据权利要求9所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中L为
‑
C(O)NR
Y
‑
、
‑
CH2NR
Y
‑
、
‑
C(O)O
‑
或
‑
CH2O
‑
。11.根据权利要求9所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中
L为
‑
CH2NR
Y
‑
，和R
Y
为氢原子、C1‑6烷基或Y2。12.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中Y1为
‑
(CH2CH2O)
m
‑
R6，R6为氢原子或C1‑6烷基，和m为3～40的整数。13.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(2)的化合物：或式(3)的化合物：其中R2为C1‑6烷基，R3为氢原子或可被1～3个羟基取代的C1‑3烷基，R4为氢原子、羟基或甲氧基，L为
‑
CH2NR
Y
‑
，R
Y
为氢原子或C1‑6烷基，Y1为
‑
(CH2CH2O)
m
‑
R6，R6为氢原子或C1‑6烷基，和m为3～20的整数。14.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(2)的化合物：
其中R2为C1‑6烷基，R3为氢原子或可被1个羟基取代的C1‑3烷基，R4为氢原子或甲氧基，L为
‑
CH2NR
Y
‑
，R
Y
为氢原子或C1‑6烷基，Y1为
‑
(CH2CH2O)
m
‑
R6，R6为氢原子或C1‑6烷基，和m为3～40的整数。15.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自：1
‑
(4
‑
{[2
‑
氨基
‑4‑
甲基
‑6‑
(戊基氨基)嘧啶
‑5‑
基]甲基}
‑3‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲基
‑
5,8,11,14
‑
四氧杂
‑2‑
氮杂十六烷
‑
16
‑
醇、1
‑
{4
‑
[(2
‑
氨基
‑4‑
{[(3S)
‑1‑
羟基己烷
‑3‑
基]氨基}
‑6‑
甲基嘧啶
‑5‑
基)甲基]
‑3‑
甲氧基苯基}
‑2‑
甲基
‑
5,8,11,14
‑
四氧杂
‑2‑
氮杂十六烷
‑
16
‑
醇、1
‑
(3
‑
{[2
‑
氨基
‑4‑
甲基
‑6‑
(戊基氨基)嘧啶
‑5‑
基]甲基}
‑4‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲基
‑
5,8,11,14
‑
四氧杂
‑2‑
氮杂十六烷
‑
16
‑
醇、1
‑
(3
‑
{[2
‑
氨基
‑4‑
甲基
‑6‑
(戊基氨基)嘧啶
‑5‑
基]甲基}
‑4‑
羟基苯基)
‑2‑
甲基
‑
5,8,11,14
‑
四氧杂
‑2‑
氮杂十六烷
‑
16
‑
醇、4
‑
[(2
‑
氨基
‑4‑
{[(2S)
‑1‑
羟基戊烷
‑2‑
基]氨基}
‑6‑
甲基嘧啶
‑5‑
基)甲基]
‑
N
‑
(20
‑
羟基
‑
3,6,9,12,15,18
‑
六氧杂二十烷
‑1‑
基)
‑3‑
甲氧基苯甲酰胺、2,5,8,11
‑
四氧杂十三烷
‑
13
‑
基 4
‑
[(2
‑
氨基
‑4‑
{[(2S)
...

【专利技术属性】
技术研发人员：坂仁志，高梨洋辅，后藤正志，杉边奈津子，今崎雄介，岩田佳子，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：