一种磷酸可待因杂质D的制备方法技术

技术编号:27001530 阅读:38 留言:0更新日期:2021-01-08 16:59
本发明专利技术公开了一种磷酸可待因杂质D的制备方法,包括如下步骤:步骤(1):在无机酸或者有机酸的条件下,将化合物2与卤化试剂进行卤化反应,制得化合物3;步骤(2):有机溶剂中,在无机碱或有机碱的作用下,将化合物3与甲基化试剂进行甲基化反应,反应温度为110℃‑140℃,制得化合物4;步骤(3):有机溶剂中,在无机碱或有机碱与催化剂的作用下,将化合物2与化合物4在2,2,6,6‑四甲基‑3,5‑庚二酮存在下进行醚化反应,反应温度为120℃‑150℃,得到磷酸可待因杂质D。该方法解决了磷酸可待因杂质D不能有效合成的问题,为该化合物的合成提供了一种高效的方法。

【技术实现步骤摘要】
一种磷酸可待因杂质D的制备方法
本专利技术属于磷酸可待因
,具体涉及一种磷酸可待因杂质D的制备方法。
技术介绍
磷酸可待因,化学名17-甲基-3-甲氧基-4,5ɑ-环氧-7,8-二去氢吗啡喃-6ɑ-醇磷酸盐倍半水合物,分子式C18H21NO3·H3PO4·1.5H20,分子量424.39,CAS登记号52-28-8,是一种止痛、镇咳药。其结构如下所示:它是吗啡的甲基衍生物。在天然鸦片中含量为l%左右。因其在自然界中含量较低,目前世界上所使用的可待因大都源于半合成的方法,先从鸦片或CPS粉(罂粟杆浓缩物)提取得到吗啡,再将吗啡分子上的酚羟基甲基化得到可待因,再将可待因磷酸化得到磷酸可待因。具体合成路线如下所示:在合成磷酸可待因的过程中,吗啡与可待因会发生反应生成杂质磷酸可待因杂质D(3-O-(2-可待因)吗啡)。磷酸可待因杂质D是磷酸可待因质量控制的必需品,能够对磷酸可待因合成中产生的相关物质进行对照定位,从而精准地进行质量控制。但是现有技术中,尚未公开磷酸可待因杂质D的高效合成方法。因此,提供一种磷酸可待因杂质D的高效合成方法,能够弥补现有技术中的不足,为磷酸可待因的质量控制提供合格、廉洁、易得的对照品,为安全用药提供重要的指导意义。因此,特提出本专利技术。
技术实现思路
针对
技术介绍
中的问题,本专利技术的目的在于提供一种磷酸可待因杂质D(3-O-(2-可待因)吗啡)的制备方法,从而解决磷酸可待因杂质D不能有效合成的问题。为实现上述目的,本专利技术提出如下技术方案:一种磷酸可待因杂质D的制备方法,所述方法包括如下步骤:步骤(1):在无机酸或者有机酸的条件下,将化合物2与卤化试剂进行卤化反应,反应温度为10℃-40℃,制得化合物3;步骤(2):有机溶剂中,在无机碱或有机碱的作用下,将化合物3与甲基化试剂进行甲基化反应,反应温度为110℃-140℃,制得化合物4;步骤(3):有机溶剂中,在无机碱或有机碱与催化剂的作用下,将化合物2与化合物4在2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮存在下进行醚化反应,反应温度为120℃-150℃,得到如式1所示的磷酸可待因杂质D;合成路线如下:作为一种优选的方案,在步骤(1)中,所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或者硝酸;所述有机酸为甲酸、乙酸、甲磺酸;所述卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺、氯单质、N-溴代丁二酰亚胺、溴单质、N-碘代丁二酰亚胺或者碘单质。作为一种优选的方案,在步骤(1)中,所述反应溶剂与化合物2的体积质量比为5ml/g-20ml/g;所述无机酸或者有机酸与化合物2的摩尔比为0.5:1-1:1;所述卤化试剂与化合物2的摩尔比为1:1-2:1。作为一种优选的方案,在步骤(1)中,所述无机酸或者有机酸与化合物2的摩尔比为0.5:1-0.6:1。所述卤化试剂与化合物2的摩尔为1.2:1-1.5:1。作为一种优选的方案,在步骤(1)中,反应温度为25℃-35℃。在步骤(1)中,所述的卤化反应的进程可以采用TLC、HPLC、NMR或LC-MS进行监控,一般以如2式所示的化合物消失时为反应终点,所述的反应时间较佳地为2h-4h。作为一种优选的方案,在步骤(2)中,所述有机溶剂为醚类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、亚砜类溶剂和醇类溶剂中的任一种或多种;所述甲基化试剂为硫酸衍生物甲酯类、卤甲烷、三甲基苯基氯化铵、三甲基苄基氯化铵中的任一种或多种;所述无机碱为碳酸钾;所述有机碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯DBU。作为一种优选的方案,在步骤(2)中,所述有机溶剂为甲苯。作为一种优选的方案,在步骤(2)中,反应温度为110℃-120℃。作为一种优选的方案,在步骤(2)中,所述有机溶剂与化合物3的体积质量比为10ml/g-30ml/g;所述无机碱或有机碱与化合物3的摩尔比为2:1-4:1;所述甲基化试剂与化合物3的摩尔比为1:1-2:1。在步骤(2)中,所述的甲基化反应的进程可以采用TLC、HPLC、NMR或LC-MS进行监控,一般以如3式所示的化合物消失时为反应终点,所述的反应时间较佳地为2h-3h。作为一种优选的方案,在步骤(3)中,所述催化剂为醋酸亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的任一种或多种;所述无机碱为碳酸钾;所述有机碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯DBU。作为一种优选的方案,在步骤(3)中,所述的有机溶剂为酰胺类溶剂、酮类溶剂、亚砜类和芳烃类溶剂中的一种或多种。在步骤(3)中,所述的有机溶更佳地为二甲亚砜。作为一种优选的方案,在步骤(3)中,所述的碱较佳地选择碳酸铯。作为一种优选的方案,在步骤(3)中,所述有机溶剂与化合物4的体积质量比为5ml/g-20ml/g;所述无机碱或有机碱与化合物4的摩尔比为1.5:1-3:1;所述催化剂与化合物4的摩尔比为0.1:1-1:1;所述2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮与化合物4的摩尔比为0.1:1-1:1。作为一种优选的方案,在步骤(3)中,所述催化剂与化合物4的摩尔比为0.5:1。所述2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮与化合物4的摩尔比为0.5:1。作为一种优选的方案,在步骤(3)中,所述的反应温度为130℃-140℃。在步骤(3)中,醚化反应的进程可以采用TLC、HPLC、NMR或LC-MS进行监控,一般以如4式所示的化合物消失时为反应终点,所述的反应时间较佳地为5h-6h。相对于现有技术,本专利技术的有益效果如下:本专利技术提供了一种有效合成磷酸可待因合成中产生的杂质磷酸可待因杂质D的方法,而磷酸可待因杂质D是磷酸可待因质量控制的必需品。弥补了现有技术中的不足,为磷酸可待因的质量控制提供了合格、廉洁、易得的对照品,为安全用药提供了重要的指导意义。同时,本专利技术的化学合成方法,以吗啡(如式2所示化合物)为原料,经三步反应合成了磷酸可待因杂质D,提高了收率,为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。附图说明图1为磷酸可待因杂质D结构编号图。图2为实施例1所制得磷酸可待因杂质D的1H-NMR谱图。图3为实施例1所制得磷酸可待因杂质D的13C-NMR谱图。图4为实施例1所制得磷酸可待因杂质D的135°DEPT谱图。图5为实施例1所制得磷酸可待因杂质D的高效液相谱图。具体实施方式下面结合实施例,对本专利技术的具体实施方案作详细的阐述。以下实施例用于说明本专利技术,但不用来限制本专利技术的范围。实施例1步骤(1):17-甲基-3-羟基-4,5ɑ-环氧-2-溴-7,8-二去氢吗啡喃-6ɑ-醇硫酸盐(如式3所示化合物的硫酸盐)的合成于1L单口瓶中加吗啡(如式2所示化合物)30g(96.18mmol,1eq.),水300mL,浓硫酸4.98g(48.12mmol,0.5eq.),室温下机械本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磷酸可待因杂质D的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:/n步骤(1):在无机酸或者有机酸的条件下,将化合物2与卤化试剂进行卤化反应,制得化合物3;/n步骤(2):有机溶剂中,在无机碱或有机碱的作用下,将化合物3与甲基化试剂进行甲基化反应,反应温度为110℃-140℃,制得化合物4;/n步骤(3):有机溶剂中,在无机碱或有机碱与催化剂的作用下,将化合物2与化合物4在2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮存在下进行醚化反应,反应温度为120℃-150℃,得到如式1所示的磷酸可待因杂质D;/n合成路线如下:/n

【技术特征摘要】
1.一种磷酸可待因杂质D的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
步骤(1):在无机酸或者有机酸的条件下,将化合物2与卤化试剂进行卤化反应,制得化合物3;
步骤(2):有机溶剂中,在无机碱或有机碱的作用下,将化合物3与甲基化试剂进行甲基化反应,反应温度为110℃-140℃,制得化合物4;
步骤(3):有机溶剂中,在无机碱或有机碱与催化剂的作用下,将化合物2与化合物4在2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮存在下进行醚化反应,反应温度为120℃-150℃,得到如式1所示的磷酸可待因杂质D;
合成路线如下:





2.根据权利要求1所述的磷酸可待因杂质D的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或者硝酸;所述有机酸为甲酸、乙酸或者甲磺酸;所述卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺、氯单质、N-溴代丁二酰亚胺、溴单质、N-碘代丁二酰亚胺或者碘单质。


3.根据权利要求1所述的磷酸可待因杂质D的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,反应溶剂与所述化合物2的体积质量比为5ml/g-20ml/g;所述无机酸或者有机酸与化合物2的摩尔比为0.5:1-1.5:1;所述卤化试剂与化合物2的摩尔比为1:1-2:1。


4.根据权利要求1所述的磷酸可待因杂质D的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,反应温度为10℃-40℃。


5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员:刘统斌吴泽农张福利高升华胡延雷杨哲洲林丽娅
申请(专利权)人:国药集团工业有限公司上海医药工业研究院
类型:发明
国别省市:北京;11

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