一种西酞普兰杂质的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种西酞普兰杂质的制备方法，包括以下步骤：游离态的4‑[4‑(二甲氨基)‑1‑(4‑氟苯基)‑1‑羟丁基]‑3‑羟丁基]‑3‑羟甲基苯腈氢溴酸盐与琼斯试剂氧化制得西酞普兰杂质C；以西酞普兰杂质C为原料与DIBAL‑H发生还原反应制得西酞普兰杂质B，所述西酞普兰杂质B为1‑(3‑(二甲基氨基)丙基)‑1‑(4‑氟苯基)‑3‑羟基‑1,3‑二氢‑5‑腈基异苯并呋喃。以便稳定、高收率地得到西酞普兰杂质，从而为原料药合成工艺中杂质定性、定量提供依据。

【技术实现步骤摘要】
一种西酞普兰杂质的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种西酞普兰杂质的制备方法。
技术介绍
西酞普兰(Citalopram)，化学名：1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-腈，它作为一种应用广泛的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类的抗抑郁药(SSRIs)而为人周知，由于其具有作用效果强，耐受性好，副作用少的特点，自1989年丹麦上市以来，很快被推荐为治疗抑郁症的首选药物。而药品中的杂质是影响药品质量的重要因素，药物杂质的研究在对原料药工艺研究、开发、制剂工艺研究与开发以及药物稳定性、生物等效性的考察方面意义重大。因此，提供一种西酞普兰杂质的制备方法，以便稳定、高收率地得到西酞普兰杂质，从而为原料药合成工艺中杂质定性、定量提供依据，对西酞普兰原料药的合成工艺开发具有重大意义，是本领域技术人员亟待解决的问题。
技术实现思路
针对现有技术中的缺陷，本专利技术目的在于提供一种西酞普兰杂质的制备方法，以便稳定、高收率地得到西酞普兰杂质，从而为原料药合成工艺中杂质定性、定量提供依据。为实现上述目的，本专利技术提供的技术方案为：一种西酞普兰杂质的制备方法，包括以下步骤：游离态的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈氢溴酸盐与琼斯试剂氧化制得西酞普兰杂质C；以西酞普兰杂质C为原料与DIBAL-H发生还原反应制得西酞普兰杂质B，所述西酞普兰杂质B为1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-3-羟基-1,3-二氢-5-腈基异苯并呋喃。可选地，制备西酞普兰杂质C时，游离的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈与琼斯试剂中的三氧化铬的摩尔比为1:1～1:1.5。可选地，制备西酞普兰杂质C时，反应所用溶剂为硫酸、丙酮、水或二氯甲烷中的一者。可选地，制备西酞普兰杂质C时，反应所用4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈与溶剂的体积比为1：3～1:20。可选地，制备西酞普兰杂质C时，反应温度-15℃～0℃，反应时间为0.5～3h。可选地，制备西酞普兰杂质B时，西酞普兰杂质C与DIBAL-H的摩尔比为1:2～1:4。可选地，制备西酞普兰杂质B时，反应所用溶剂为甲苯、四氢呋喃、水、丙酮或15％NaOH中的一者。可选地，制备西酞普兰杂质B时，反应第一次所用淬灭溶剂水与DIBAL-H体积之间的关系为V水＝0.04*1.2*VDIBAL-H；反应第二次所用淬灭溶剂水与DIBAL-H体积之间的关系为V水＝0.1*1.2*VDIBAL-H；反应所用淬灭溶剂15％NaOH与DIBAL-H体积之间的关系为VNaOH＝0.04*1.2*VDIBAL-H。可选地，制备西酞普兰杂质B时，淬灭溶剂顺序为：水、15％NaOH、水，且反应温度维持在5℃以下。可选地，制备西酞普兰杂质B时，反应温度-80℃～-70℃，反应时间为10～40min。本专利技术提供的技术方案，具有如下的有益效果：本专利技术创造性的提供了一种西酞普兰杂质的制备方法，其能够稳定、高收率地得到西酞普兰杂质，从而为原料药合成工艺中杂质定性、定量提供依据，它的有效制备、考察为定性、定量分析药品草酸艾司西酞普兰中的杂质水平，提供了充足合格的对照品，对提高药品质量有着重大的意义。本专利技术的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，因此只是作为示例，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，数据为三次重复实验的平均值或平均值±标准差。本专利技术公开了一种西酞普兰杂质B：1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-3-羟基-1,3-二氢-5-腈基异苯并呋喃的制备方法，为原料药合成工艺中杂质定性、定量提供依据。其中，反应式如下：在一种具体实施方式中，本专利技术所提供的西酞普兰杂质的制备方法，包括以下步骤：S1：游离态的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈氢溴酸盐与琼斯试剂氧化制得西酞普兰杂质C；S2：以西酞普兰杂质C为原料与DIBAL-H发生还原反应制得西酞普兰杂质B，所述西酞普兰杂质B为1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-3-羟基-1,3-二氢-5-腈基异苯并呋喃。其中，在步骤S1中，制备西酞普兰杂质C时，游离的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈与琼斯试剂中的三氧化铬的摩尔比为1:1～1:1.5，优选为1:1.3。制备西酞普兰杂质C时，反应所用溶剂为硫酸、丙酮、水或二氯甲烷中的一者，反应所用4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈与溶剂的体积比为1：3～1:20，反应温度-15℃～0℃，反应时间为0.5～3h。也就是说，杂质C制备方法中反应所用溶剂选自：硫酸、丙酮、水、二氯甲烷，其中硫酸与三氧化铬混合成琼斯试剂，其中硫酸用量为4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈用量的4倍，丙酮体积为4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈用量的20倍，所用水的体积为4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈用量的3倍。在上述具体实施方式中，该方法制备西酞普兰杂质B时，西酞普兰杂质C与DIBAL-H的摩尔比为1:2～1:4，优选1:3.5，可分批添加。反应所用溶剂为甲苯、四氢呋喃、水、丙酮或15％NaOH中的一者，反应第一次所用淬灭溶剂水与DIBAL-H体积之间的关系为V水＝0.04*1.2*VDIBAL-H；反应第二次所用淬灭溶剂水与DIBAL-H体积之间的关系为V水＝0.1*1.2*VDIBAL-H；反应所用淬灭溶剂15％NaOH与DIBAL-H体积之间的关系为VNaOH＝0.04*1.2*VDIBAL-H。淬灭溶剂顺序为：水、15％NaOH、水，且反应温度维持在5℃以下，反应温度-80℃～-70℃，反应时间为10～40min。下面结合具体实施例对本专利技术提供的技术方案作进一步说明。实施例本专利技术所涉及的原料和试剂均市售可得。80℃下，将7g4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈氢溴酸盐溶于纯化水中，用40％NaOH本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n游离态的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈氢溴酸盐与琼斯试剂氧化制得西酞普兰杂质C；/n以西酞普兰杂质C为原料与DIBAL-H发生还原反应制得西酞普兰杂质B，所述西酞普兰杂质B为1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-3-羟基-1,3-二氢-5-腈基异苯并呋喃。/n

【技术特征摘要】
1.一种西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
游离态的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈氢溴酸盐与琼斯试剂氧化制得西酞普兰杂质C；
以西酞普兰杂质C为原料与DIBAL-H发生还原反应制得西酞普兰杂质B，所述西酞普兰杂质B为1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-3-羟基-1,3-二氢-5-腈基异苯并呋喃。


2.根据权利要求1所述的西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于，制备西酞普兰杂质C时，游离的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈与琼斯试剂中的三氧化铬的摩尔比为1:1～1:1.5。


3.根据权利要求1所述的西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于，制备西酞普兰杂质C时，反应所用溶剂为硫酸、丙酮、水或二氯甲烷中的一者。


4.根据权利要求3所述的西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于，制备西酞普兰杂质C时，反应所用4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟丁基]-3-羟甲基苯腈与溶剂的体积比为1：3～1:20。


5.根据权利要求1所述的西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于，制备西酞普兰杂质C时，反应温...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘统斌，苗庆柱，段浩然，司朗云，赵颖辉，金方方，王颖哲，
申请(专利权)人：国药集团工业有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11