一种羟吗啡酮杂质的制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种羟吗啡酮杂质的制备方法及应用，所述方法包括步骤(1)：在混合溶剂中，在氧化剂的作用下，将化合物2进行氧化反应，制得化合物3；步骤(2)：在酸性缓冲液和有机溶剂的混合溶剂体系中，在还原剂和催化剂的作用下，将步骤(1)所得的化合物3进行还原反应，制得化合物4；步骤(3)：溶剂中，在还原剂和无机碱的作用下将步骤(2)所得的化合物4进行还原反应，制得羟吗啡酮杂质Ⅰ；反应温度为60℃～100℃。本发明专利技术方法制备得到的羟吗啡酮杂质是工艺合成方法中羟吗啡酮质量控制的必需品，能够有效鉴定羟吗啡酮合成中产生的杂质，从而控制羟吗啡酮的药品质量。

【技术实现步骤摘要】
一种羟吗啡酮杂质的制备方法及应用
本专利技术属于羟吗啡酮
，具体涉及一种羟吗啡酮杂质的制备方法及应用。
技术介绍
盐酸羟吗啡酮，化学名(5α)-4,5-环氧基-3,14-二羟基-17-甲基吗啡烷-6-酮盐酸盐，分子式C17H20ClNO4,分子量337.79,CAS登记号76-41-5，是美国Endo制药公司开发的阿片受体激动剂，于1982年在美国上市，主要用于缓解中度至重度疼痛。其结构如下所示：羟吗啡酮杂质是羟吗啡酮质量控制中非常重要的杂质，该杂质的存在对羟吗啡酮的质量影响很大，故有效地控制和除去该杂质是羟吗啡酮质量控制的关键。该杂质的存在还有可能引起严重的副反应，因而本领域迫切需要有效鉴定羟吗啡酮合成中产生的杂质。但是现有技术中，尚未公开羟吗啡酮杂质的高效合成方法。因此，提供一种羟吗啡酮杂质的高效合成方法，能够弥补现有技术中的不足，为羟吗啡酮的质量控制提供合格、廉洁、易得的对照品，为安全用药提供重要的指导意义。因此，特提出本专利技术。
技术实现思路
针对
技术介绍
中的问题，本专利技术的目的在于提供一种羟吗啡酮杂质的制备方法及应用，从而解决羟吗啡酮杂质不能有效合成的问题。为实现上述目的，本专利技术提出如下技术方案：一种羟吗啡酮杂质的制备方法，所述方法包括如下步骤：步骤(1)：在混合溶剂中，在氧化剂的作用下，将化合物2进行氧化反应，制得化合物3；步骤(2)：在酸性缓冲液和有机溶剂的混合溶剂体系中，在还原剂和催化剂的作用下，将步骤(1)所得的化合物3进行还原反应，制得化合物4；步骤(3)：溶剂中，在还原剂和无机碱的作用下将步骤(2)所得的化合物4进行还原反应，制得羟吗啡酮杂质Ⅰ；反应温度为60℃～100℃；合成路线如下：作为一种优选的方案，在步骤(1)中，所述氧化剂为过氧化氢、过氧乙酸或者间氯过氧苯甲酸。为过氧化氢的效果更佳。作为一种优选的方案，在步骤(1)中，所述氧化剂与化合物2的摩尔比为1:1～1.2:1，更佳的为1:1～1.05:1；所述混合溶剂与化合物2的体积质量比为9ml/g～15ml/g，更佳的为10ml/g～12ml/g。在步骤(1)中，所述的混合溶剂为有机溶剂和水，所述的有机溶剂较佳的为甲酸。所述的混合溶剂中甲酸和水的体积比较佳的为1:1～1.5:1，更佳的为1.1:1～1.3:1。作为一种优选的方案，在步骤(1)中，反应温度为20℃～50℃。在步骤(1)中，所述的反应温度更佳的为30℃～45℃。所述的氧化反应的进程可以采用TLC、HPLC进行监控，一般以如式2所示化合物消失为反应终点，所述的反应时间较佳为4～10小时。在步骤(2)中，所述的有机溶剂较佳的为醚类溶剂、芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、和醇类溶剂中的一种。所述的醚类溶剂较佳的为四氢呋喃、乙醚、二甲醚、2-甲基四氢呋喃中的一种。所述的芳烃类溶剂较佳的为苯、甲苯和二甲苯中的一种。所述的卤代烃类溶剂较佳的为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种。所述的酰胺类溶剂较佳的为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。所述的酯类溶剂较佳的为乙酸乙酯、乙酸异丙酯。所述的醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇和异丙醇。作为一种优选的方案，在步骤(2)中，所述还原剂为氢源；所述氢源为氢气。作为一种优选的方案，在反应体系中加入催化剂，进行催化氢化还原反应；所述催化剂为钯-碳、钯-硫酸钡、钯-碳酸钙中的任一种；更佳的为质量分数为5％的钯-硫酸钡，所述的质量分数为5％的钯-硫酸钡中，所述的百分比是指钯的质量占钯-硫酸钡总质量的百分比。所述催化剂的用量为化合物3质量的2％～10％，更佳的为5％～10％；所述催化氢化还原反应的压力为1atm～5atm，更佳的为4atm～5atm。作为一种优选的方案，在步骤(2)中，所述酸性缓冲液为乙酸/水缓冲液、硫酸/水缓冲液或者磷酸/水缓冲液；所述酸性缓冲液PH为PH2-7，更佳的为PH6-7。pH值的改变影响催化剂的催化活性。所述酸性缓冲液与化合物3的质量比为20:1～30:1，更佳的为25:1～30:1。在步骤(2)中，所述的有机溶剂与如式3所示化合物的质量比较佳的为4:1～6:1，更佳的为5:1～6:1。所述的反应温度较佳的为10℃～30℃，更佳的为20℃～30℃。所述的还原反应进程可以采用TLC、HPLC进行监控，一般以如式3所示的化合物消失为反应终点。所述的反应时间较佳为18～24小时。作为一种优选的方案，在步骤(3)中，所述溶剂为水；所述还原剂为二氧化硫脲；所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。作为一种优选的方案，在步骤(3)中，所述还原剂与化合物4的摩尔为2:1～4:1；所述溶剂与化合物4的体积质量比为20ml/g～30ml/g；所述的无机碱与化合物4的摩尔比为5:1～8:1。在步骤(3)中，反应温度更佳的为80℃～90℃。所述的反应环境为氮气保护。所述的还原反应进程可以采用TLC、HPLC进行监控，一般以如式4所示化合物消失为反应终点。所述的反应时间较佳为5～10小时。一种如上所述的制备方法制备得到的羟吗啡酮杂质在制备羟吗啡酮杂质对照品中的应用。相对于现有技术，本专利技术的有益效果如下：本专利技术方法制备得到的羟吗啡酮杂质是工艺合成方法中羟吗啡酮质量控制的必需品，能够有效鉴定羟吗啡酮合成中产生的杂质，从而控制羟吗啡酮的药品质量。同时，弥补了现有技术中的不足，为羟吗啡酮的质量控制提供了合格、廉洁、易得的对照品，为安全用药提供了重要的指导意义。附图说明图1为实施例1制得的如式Ⅰ所示的化合物对照HPLC谱图。图2为实施例1制得的如式3所示的化合物的1H-NMR谱图。图3为实施例1制得的如式4所示的化合物的1H-NMR谱图。图4为实施例1制得的如式Ⅰ所示的化合物的1H-NMR谱图。图5为实施例1制得的如式Ⅰ所示的化合物的高分辨质谱图。图6为实施例1制得的如式3所示的化合物的13CNMR谱图。图7为实施例1制得的如式4所示的化合物的13CNMR谱图。具体实施方式下面结合实施例，对本专利技术的具体实施方案作详细的阐述。以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。下列实施例中1H-NMR谱使用Bruker-400核磁共振仪，内标为四甲基硅烷，化学位移以δ(ppm)表示。高分辨质谱和质谱采用Q-TofmicroYA019型质谱仪和Agilent6210B四级杆液质连用仪测定。实施例1步骤(1)：4,5-环氧-3-甲氧基-7-烯-14-羟基-N--甲基-6-氧代吗啡喃的制备(如式3所示化合物)配置甲酸/水的混合溶剂(150mL，其中甲酸：水＝1.25：1)于500mL反应瓶中，加入如式2所示化合物(15g，45.77mmol)，室温下搅拌。待本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种羟吗啡酮杂质的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：/n步骤(1)：在混合溶剂中，在氧化剂的作用下，将化合物2进行氧化反应，制得化合物3；/n步骤(2)：在酸性缓冲液和有机溶剂的混合溶剂体系中，在还原剂和催化剂的作用下，将步骤(1)所得的化合物3进行还原反应，制得化合物4；/n步骤(3)：溶剂中，在还原剂和无机碱的作用下将步骤(2)所得的化合物4进行还原反应，制得羟吗啡酮杂质Ⅰ；反应温度为60℃～100℃；/n合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种羟吗啡酮杂质的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤(1)：在混合溶剂中，在氧化剂的作用下，将化合物2进行氧化反应，制得化合物3；
步骤(2)：在酸性缓冲液和有机溶剂的混合溶剂体系中，在还原剂和催化剂的作用下，将步骤(1)所得的化合物3进行还原反应，制得化合物4；
步骤(3)：溶剂中，在还原剂和无机碱的作用下将步骤(2)所得的化合物4进行还原反应，制得羟吗啡酮杂质Ⅰ；反应温度为60℃～100℃；
合成路线如下：





2.根据权利要求1所述的羟吗啡酮杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述氧化剂为过氧化氢、过氧乙酸或者间氯过氧苯甲酸。


3.根据权利要求1所述的羟吗啡酮杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述氧化剂与化合物2的摩尔比为1:1～1.2:1；所述混合溶剂与化合物2的体积质量比为9ml/g～15ml/g。


4.根据权利要求1所述的羟吗啡酮杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为20℃～50℃。


5.根据权利要求1所述的羟吗啡酮杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述还...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡延雷，李厚永，张福利，杨哲洲，孙彧贤，林丽娅，张宝艺，
申请(专利权)人：国药集团工业有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11