一种氯胺酮及其衍生物和中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种氯胺酮的合成方法，包括如下步骤：(i)2‑氯苯基环戊基酮经氧化剂氧化、重排生成2‑(2‑氯苯基)‑2‑羟基环己基酮；反应温度为10‑80℃；(ii)2‑(2‑氯苯基)‑2‑羟基环己基酮与磺酰基化试剂在溶剂中缩合成磺酸酯，即得到所述氯胺酮中间体化合物；反应温度为‑30‑60℃；(ⅲ)将氯胺酮中间体化合物与甲胺化试剂反应生成氯胺酮。本发明专利技术还公开了去甲氯胺酮的合成方法，包括步骤(i)和(ii)，还包括步骤(ⅳ)将氯胺酮中间体化合物与氨基化试剂反应生成去甲氯胺酮。本发明专利技术方法简洁，反应条件温和，避免了180℃的高温反应，而且操作简便，原料成本低，适合工业上大批量生产。

【技术实现步骤摘要】
一种氯胺酮及其衍生物和中间体的合成方法
本专利技术属于氯胺酮合成
，具体涉及一种氯胺酮及其衍生物和中间体的合成方法。
技术介绍
氯胺酮(Ketamine)，其化学名为2-邻氯苯基-2-甲胺基环己酮，于1962年由派克-戴维斯(Parke-Davis)药厂(目前为辉瑞的子公司)开发。临床所用的氯胺酮是消旋体。氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)受体拮抗剂，属于静脉全身麻醉药，临床上用作手术麻醉剂或麻醉诱导剂，具有一定的精神依赖性潜力。氯胺酮自1962年开始在临床应用至今，因其做为唯一具有镇痛、镇静作用的静脉麻醉药，既可用于麻醉诱导又可进行麻醉维持，广泛应用于小儿手术、心包填塞患者手术、休克患者等手术中，同时也是中国人民解放军总后勤部战备药材储备品种。此外，研究表明，氯胺酮还可以有效治疗酗酒问题。酗酒者恢复饮酒相关记忆并注射氯胺酮后，他们的饮酒欲望会迅速降低，酒精摄入量在9个月内会稳定减少。因氯胺酮用药后苏醒时间长、存在精神系统和循环系统副作用，一定程度上限制了其临床应用，但由于其对小儿患者(小儿创伤、心脏病的麻醉诱导以及恶性高热高危患儿首选的麻醉方法)、血流不稳定患者、休克患者等具有显著的临床优势。近几年研究发现，氯胺酮还可以对重度抑郁症起到快速治疗效果。最早在2000年，Berman等人报道了氯胺酮对于抑郁症患者具有快速治疗效果；Murrough等人报道了氯胺酮治疗抑郁症的效果会比咪达唑仑有较大的提升；此外，与咪达唑仑不同，氯胺酮的辅助治疗可显着降低抑郁症患者的自杀倾向。据报道，对于难以治疗的单极型和双极型抑郁症患，氯胺酮可以有效改善患者的主要病状，包括情绪低落和自杀念头。氯胺酮是由(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮组成的外消旋体。由于(S)-氯胺酮对N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的亲和力比(R)-氯胺酮高3-4倍，并且(S)-氯胺酮体内代谢速度比(R)-氯胺酮更快，因此将其开发为抗抑郁药。2019年3月5日，由杨森公司研发的抗抑郁药艾司氯胺酮鼻腔喷雾剂被美国FDA批准上市。目前艾司氯胺酮的工业制备方法是消旋氯胺酮的手性拆分。近年来对氯胺酮的体内代谢物(S)-去甲氯胺酮研究越来越热，研究发现(S)-去甲氯胺酮具有比(S)-氯胺酮更优的抗抑郁效果，而且具有副作用低，不受管制的优点。关于氯胺酮的合成，现有技术有几种合成策略，最早由Stevens等人公布了一种合成氯胺酮的方法。合成路线一如下所示：此条路线以4为起始底物，经CuBr2溴代得5，再和甲胺反应生成羟亚胺6，最后经高温重排得盐酸氯胺酮Ⅰb。总收率大约27.8％。中间体5的制备采用的溴代试剂是CuBr2，NBS,溴素等溴代试剂，原子利用率低，环境污染大，虽然收率较高，但是反应体系中含有大量的铜离子，后处理中会产生溴化亚铜等工业废渣，增加了企业的环保成本。甲胺化反应是在-40℃下与过量的液态甲胺反应，超低温，而且存在甲胺取用和存储不方便的问题；最后高温重排反应，需要在170-180℃的高温下，能耗高，而且所得的产品易碳化。Zhang等人报道了以另一种策略合成2-邻氯苯基-2-甲胺基环己酮的方法。合成路线二如下所示：此条路线是以化合物7为起始底物，经硝化、还原得去甲氯胺酮，再与甲醛还原氨化得氯胺酮Ⅰb。虽然反应步数较少，但是起始底物7不易制得，并未工业化生产，原料成本太高，同时各步反应收率较低，还应用到了较多的金属试剂，增加了生产成本，因此限制了其工业化生产。2019年MonbaliuJ.C.等人报道了一条通过微通道反应技术合成氯胺酮的方法，合成路线三如下所示：此路线以中间体4为起始底物，在氧气和氢氧化钾和亚磷酸酯条件下氧化得到9，该步氧化反应在微通道反应器中存留时间短，因此得到的产物9基本未见重排杂质，随后在硼酸三异丙酯作用下与甲胺乙醇溶液得到中间体6，最后经高温重排得到消旋氯胺酮。此条路线三步反应即可制得盐酸氯胺酮，但是最后一步的高温重排需要180℃，35atm下反应，高温高压的条件使能耗即设备成本大大增加，而且收率也仅有62％，并且该反应是在微通道中进行，需要相对昂贵的配套设备，每日生产量也仅为71g，成本大大增加，所以不利于其工业化生产。综上，目前氯胺酮及(S)-氯胺酮的合成路线存在能耗高，原子经济性低，收率低，难大批量生产等技术问题，而目前临床对于氯胺酮及(S)-氯胺酮的需求量较大，因此迫切需要开发一种高效的适合工业化生产的氯胺酮的合成路线。
技术实现思路
针对
技术介绍
中的问题，本专利技术的目的在于提供一种氯胺酮及其衍生物和中间体的合成方法，用于氯胺酮及其衍生物的合成，以使氯胺酮及其衍生物的生产成本更低廉，反应条件更加温和。为实现上述目的，本专利技术提出如下技术方案：一种氯胺酮中间体化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：(i)2-氯苯基环戊基酮(4)经氧化剂氧化、重排生成2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)；反应温度为10-80℃；虽然反应条件与路线三第一步的相似，但是路线三是在微通道反应器，而本申请在釜式反应器中反应，由于微通道反应器和釜式反应器的差异性以及反应时间的不同，在本专利技术所示的反应条件下得到了如式(Ⅲ)所示化合物。在微通道反应器中，所用碱的当量为0.5eq，而本申请为1.0eq；同时在微通道反应器中反应时，加入了1.0eq的PEG-400，该试剂有抑制扩环重排的作用，而本申请在釜式反应中没有加；在反应时间方面，微通道中反应时间为5min，而本申请在釜式反应中为48h。微通道中反应时有11bar的压力，而本申请釜式反应中在常压条件下。(ii)步骤(i)反应得到的2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮(Ⅲ)与磺酰基化试剂在溶剂中缩合成磺酸酯，即得到所述氯胺酮中间体化合物(Ⅱ)；反应温度为-30-60℃；反应路线如下：作为一种优选的方案，步骤(i)中氧化反应所用氧化剂为氧气或者空气。作为一种优选的方案，步骤(i)中氧化反应所用碱为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、叔丁醇钾或者叔丁醇钠。作为一种优选的方案，步骤(i)中氧化反应所用还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚磷酸三乙酯、亚磷酸钠、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三异丙酯、硫代硫酸钠等。更优选的还原剂时亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯或者盐酸三异丙酯。步骤(i)中所用溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等。作为一种优选的方案，步骤(i)的反应时间为24h-96h。作为一种优选的方案，步骤(i)中，2-氯苯基环戊基酮与还原剂的摩尔比为1:1.5，2-氯苯基环戊基酮与碱的摩尔比为1:1。作为一种优选的方案，步骤(ii)中，2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮与磺酰基化试剂的摩尔比为1:3。作为一种优选的方案，步骤(ii)的反应时间为1h-8h。作为一种优选的方案，步骤(ii)中磺酰基化试剂为甲磺酸、甲磺酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氯胺酮中间体化合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：/n(i)2-氯苯基环戊基酮经氧化剂氧化、重排生成2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮；反应温度为10-80℃；/n(ii)步骤(i)反应得到的2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮与磺酰基化试剂在溶剂中缩合成磺酸酯，即得到所述氯胺酮中间体化合物；反应温度为-30-60℃；/n反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种氯胺酮中间体化合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(i)2-氯苯基环戊基酮经氧化剂氧化、重排生成2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮；反应温度为10-80℃；
(ii)步骤(i)反应得到的2-(2-氯苯基)-2-羟基环己基酮与磺酰基化试剂在溶剂中缩合成磺酸酯，即得到所述氯胺酮中间体化合物；反应温度为-30-60℃；
反应路线如下：





2.根据权利要求1所述的氯胺酮中间体化合物的合成方法，其特征在于，步骤(i)中氧化反应所用氧化剂为氧气或者空气。


3.根据权利要求1所述的氯胺酮中间体化合物的合成方法，其特征在于，步骤(i)中氧化反应所用碱为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、叔丁醇钾或者叔丁醇钠。


4.根据权利要求1所述的氯胺酮中间体化合物的合成方法，其特征在于，步骤(i)中氧化反应所用还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚磷酸三乙酯、亚磷酸钠、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三异丙酯或者硫代硫酸钠。


5.根据权利要求1所述的氯胺酮中间体化合物的合成方法，其特征在于，步骤(i)的反应时间...

【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，高升华，杨哲洲，李丽平，高学智，李彩宾，林丽娅，
申请(专利权)人：国药集团工业有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11